Bezpieczeństwo, tolerancja, farmakokinetyka i skuteczność dwóch różnych szybkości podskórnego dostosowywania dawki Remoduliny® w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Kryteria przyjęcia:

Uczestnik kwalifikuje się do włączenia do tego badania, jeśli spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

1. Osoba badana dobrowolnie wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
2. Uczestnik ma co najmniej 18 lat w momencie badania przesiewowego.
3. Osoba waży co najmniej 40 kg, a wskaźnik masy ciała wynosi mniej niż 40 kg/m2 podczas badania przesiewowego.
4. U pacjenta rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne PAH, PAH związane z naprawioną wrodzoną przetoką systemowo-płucną (co najmniej rok od naprawy w stosunku do daty wyrażenia świadomej zgody) lub PAH związane z chorobami tkanki łącznej.
5. Uczestnik musi mieć wyjściową odległość 6MWD między 150 a 550 metrów, włącznie, pod warunkiem braku równoczesnego urazu, choroby (innej niż PAH lub stan powiązany z PAH) lub innego zakłócającego czynnika, który uniemożliwiłby dokładną ocenę wydolności wysiłkowej pacjenta .
6. Pacjent nie był wcześniej leczony lub otrzymuje inhibitor PDE-5 i/lub ERA przez co najmniej 60 dni przed badaniem przesiewowym i przyjmuje stabilną dawkę przez co najmniej 30 dni przed badaniem przesiewowym i chce pozostać na PDE-5 inhibitor i/lub ERA w tej samej dawce przez cały okres 16-tygodniowej fazy leczenia.
7. Pacjent musi być optymalnie leczony konwencjonalną terapią nadciśnienia płucnego (np. doustnymi lekami rozszerzającymi naczynia krwionośne, tlenem, digoksyną itp.) bez dodawania, odstawiania lub zmiany dawki przez co najmniej 14 dni przed badaniem przesiewowym (z wyłączeniem modyfikacji dawki leków moczopędnych i antykoagulantów).
8. Pacjent przeszedł cewnikowanie prawego serca w okresie badania przesiewowego (lub w ciągu 3 lat przed badaniem przesiewowym) i udokumentowano, że średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm) jest większe lub równe 25 mmHg, ciśnienie zaklinowania w tętnicy płucnej (PAWP) mniejszy lub równy 15 mmHg i naczyniowy opór płucny (PVR) większy niż 3 jednostki Wooda.
9. Pacjent został poddany badaniu echokardiograficznemu w ciągu 7 dni przed randomizacją, które wykazało klinicznie prawidłową czynność skurczową i rozkurczową lewej komory, brak jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby lewej strony serca (np. zwężenie zastawki mitralnej) oraz brak nienaprawionej wrodzonej wady serca. Pacjenci z klinicznie nieistotną dysfunkcją rozkurczową lewej komory spowodowaną skutkami przeciążenia prawej komory (tj. przerostem i/lub rozstrzeniem prawej komory) nie będą wykluczeni.
10. Pacjent ma wcześniej wykonane scyntygrafię wentylacyjno-perfuzyjną płuc i/lub tomografię komputerową klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości i/lub angiografię płuc, które są zgodne z rozpoznaniem PAH (np. niskie prawdopodobieństwo zatorowości płucnej; brak poważnych zaburzeń perfuzji).

11. Pacjent ma wykonane badania czynności płuc w ciągu 9 miesięcy przed lub w trakcie okresu przesiewowego, które obejmują:

    1. Całkowita pojemność płuc (TLC) wynosi co najmniej 60% (wartości przewidywanej)
    2. Stosunek natężonej objętości wydechowej w ciągu jednej sekundy do natężonej pojemności życiowej (FEV1/FVC) wynosi co najmniej 50%

12. Aktywne seksualnie kobiety w wieku rozrodczym muszą praktykować rzeczywistą abstynencję od współżycia, gdy jest to zgodne z ich preferowanym i zwyczajowym stylem życia lub stosować dwie różne formy wysoce skutecznej antykoncepcji. Medycznie akceptowalne formy skutecznej antykoncepcji obejmują: (1) zatwierdzone hormonalne środki antykoncepcyjne (takie jak pigułki antykoncepcyjne), (2) metody barierowe (takie jak prezerwatywa lub diafragma) stosowane ze środkiem plemnikobójczym, (3) wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), lub (4) wazektomia partnerska. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego z surowicy oraz ujemny wynik testu ciążowego hCG z moczu podczas wizyty wyjściowej. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują wszystkie kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie przeszły skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie (definiowane jako brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).

    Mężczyźni biorący udział w badaniu muszą używać prezerwatywy przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 48 godzin po odstawieniu badanego leku.

13. W opinii głównego badacza, pacjent jest w stanie skutecznie komunikować się z personelem badawczym, jest uważany za wiarygodnego, chętnego i prawdopodobnie współpracującego z wymogami protokołu, w tym uczęszczania na wszystkie wizyty badawcze, oraz jest psychicznie i fizycznie zdolny do nauczenia się podawania Remoduliny przez ciągłą infuzję SC przy użyciu mikropompy infuzyjnej.

Kryteria wyłączenia:

Pacjent nie kwalifikuje się do włączenia do tego badania, jeśli ma zastosowanie którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.
2. Pacjent otrzymał epoprostenol, treprostinil, iloprost lub beraprost w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym (z wyjątkiem sytuacji, gdy był stosowany podczas badania ostrej wazoreaktywności).
3. Pacjent miał wcześniej nietolerancję lub brak skuteczności prostacykliny lub analogu prostacykliny, co skutkowało przerwaniem lub niemożnością skutecznego miareczkowania tej terapii.
4. Pacjent ma jakąkolwiek chorobę związaną z PH inną niż idiopatyczne lub dziedziczne PAH lub PAH związane z naprawionym (przez co najmniej jeden rok) wrodzonym przeciekiem systemowo-płucnym lub chorobami tkanki łącznej lub miał septostomię przedsionkową.
5. Pacjent znajduje się w IV klasie funkcjonalnej WHO.
6. Pacjent ma aktualną diagnozę niekontrolowanego bezdechu sennego zgodnie z definicją lekarza.
7. Testy czynnościowe wątroby pacjenta (AST lub ALT) przekraczają trzykrotnie górną granicę zakresu referencyjnego laboratorium.
8. U pacjenta występowała czynna choroba wrzodowa żołądka i jelit, krwotok śródczaszkowy, uraz lub inna przyczyna klinicznie istotnego epizodu krwawienia w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub jakakolwiek inna choroba/stan, który zagrażałby bezpieczeństwu pacjenta i/lub kolidował z interpretacja ocen badań w opinii Badacza.
9. Pacjent ma historię choroby niedokrwiennej serca, w tym przebyty zawał mięśnia sercowego lub objawową chorobę wieńcową w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub chorobę lewostronnego mięśnia sercowego w wywiadzie, o czym świadczy PAWP (lub ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory) większe niż 15 mmHg lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej 40%.
10. Osobnik ma niekontrolowane nadciśnienie układowe, o czym świadczy skurczowe ciśnienie krwi większe niż 160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi większe niż 100 mmHg.
11. Osobnik ma układowe niedociśnienie, o czym świadczy skurczowe ciśnienie krwi poniżej 85 mmHg
12. Pacjent ma zaburzenie układu mięśniowo-szkieletowego (np. artretyzm kończyn dolnych, niedawną wymianę stawu biodrowego lub kolanowego, protezę nogi) lub jakąkolwiek inną chorobę, która może ograniczać chodzenie lub jest podłączony do maszyny, która nie jest przenośna.
13. Uczestnik ma niestabilny stan psychiczny lub jest psychicznie niezdolny do zrozumienia celów, charakteru lub konsekwencji badania, lub cierpi na jakikolwiek stan, który w opinii Badacza stanowiłby niedopuszczalne zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika.
14. Uczestnik otrzymuje eksperymentalny lek, posiada eksperymentalne urządzenie lub uczestniczył w badaniu eksperymentalnego leku lub urządzenia w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.