Bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a účinnost dvou různých rychlostí titrace subkutánní dávky Remodulinu® u plicní arteriální hypertenze

Kritéria pro zařazení:

Subjekt je způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí všechna následující kritéria:

1. Subjekt dává dobrovolně písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.
2. Subjekt je ve screeningu starší 18 let.
3. Subjekt váží minimálně 40 kg s indexem tělesné hmotnosti nižším než 40 kg/m2 při screeningu.
4. Subjekt má diagnózu idiopatické nebo dědičné PAH, PAH související s opravenými vrozenými systémovými-pulmonálními zkraty (alespoň jeden rok od opravy s ohledem na datum poskytnutí informovaného souhlasu) nebo PAH spojenou s onemocněním pojivové tkáně.
5. Subjekt musí mít základní 6MWD mezi 150 a 550 metry, včetně, v nepřítomnosti souběžného zranění, nemoci (jiné než PAH nebo stavu souvisejícího s PAH) nebo jiného matoucího faktoru, který by bránil přesnému posouzení cvičební kapacity subjektu. .
6. Subjekt buď dosud neléčil, nebo dostává inhibitor PDE-5 a/nebo ERA po dobu alespoň 60 dnů před screeningem a na stabilní dávce po dobu alespoň 30 dnů před screeningem a je ochoten zůstat na PDE-5 inhibitor a/nebo ERA ve stejné dávce po dobu trvání 16týdenní léčebné fáze.
7. Subjekt musí být optimálně léčen konvenční terapií plicní hypertenze (např. perorálními vazodilatancii, kyslíkem, digoxinem atd.) bez přidávání, vysazování nebo změn dávky po dobu alespoň 14 dnů před screeningem (s výjimkou úpravy dávky diuretik a antikoagulancií).
8. Subjekt podstoupil katetrizaci pravého srdce během období screeningu (nebo do 3 let před screeningem) a bylo zdokumentováno, že má střední tlak v plicnici (PAPm) vyšší nebo rovný 25 mmHg, tlak v zaklínění plicnice (PAWP) menší nebo rovna 15 mmHg a plicní vaskulární rezistence (PVR) větší než 3 Woodovy jednotky.
9. Subjekt podstoupil echokardiografii během 7 dnů před randomizací s průkazem klinicky normální funkce levé systolické a diastolické komory, nepřítomností jakékoli klinicky významné levostranné srdeční choroby (např. stenóza mitrální chlopně) a nepřítomností neopravené vrozené srdeční choroby. Pacienti s klinicky nevýznamnou diastolickou dysfunkcí levé komory v důsledku účinků přetížení pravé komory (tj. hypertrofie a/nebo dilatace pravé komory) nebudou vyloučeni.
10. Subjekt má předchozí ventilační perfuzní plicní sken a/nebo počítačovou tomografii hrudníku s vysokým rozlišením a/nebo plicní angiografii, které jsou v souladu s diagnózou PAH (např. nízká pravděpodobnost plicní embolie; nepřítomnost velkých perfuzních defektů).

11. Subjekt podstoupil funkční testy plic během 9 měsíců před nebo během období screeningu s následujícím:

    1. Celková kapacita plic (TLC) je alespoň 60 % (předpokládané hodnoty)
    2. Poměr usilovně vydechovaného objemu za jednu sekundu/usilované vitální kapacity (FEV1/FVC) je alespoň 50 %

12. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku musí praktikovat skutečnou abstinenci od pohlavního styku, pokud je to v souladu s jejich preferovaným a obvyklým životním stylem, nebo používat dvě různé formy vysoce účinné antikoncepce. Mezi lékařsky přijatelné formy účinné antikoncepce patří: (1) schválená hormonální antikoncepce (jako jsou antikoncepční pilulky), (2) bariérové ​​metody (jako je kondom nebo diafragma) používané se spermicidem, (3) nitroděložní tělísko (IUD), nebo (4) partnerská vasektomie. U žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test hCG v moči při vstupní návštěvě. Ženy ve fertilním věku zahrnují všechny ženy, které prodělaly menarche a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální (definované jako amenorea po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců).

    Muži účastnící se studie musí používat kondom po dobu trvání studie a alespoň 48 hodin po přerušení studijní medikace.

13. Podle názoru hlavního řešitele je subjekt schopen efektivně komunikovat s personálem studie, je považován za spolehlivý, ochotný a pravděpodobně bude spolupracovat s požadavky protokolu, včetně účasti na všech studijních návštěvách, a je mentálně a fyzicky schopen naučit se podávat Remodulin kontinuální SC infuzí pomocí mikro infuzní pumpy.

Kritéria vyloučení:

Subjekt není způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí některé z následujících kritérií:

1. Subjekt je těhotný nebo kojící.
2. Subjekt dostal epoprostenol, treprostinil, iloprost nebo beraprost během 90 dnů před screeningem (kromě případů, kdy byl použit během testování akutní vazoreaktivity).
3. Subjekt měl předchozí nesnášenlivost nebo nedostatek účinnosti na prostacyklin nebo analog prostacyklinu, což mělo za následek přerušení nebo neschopnost účinně titrovat tuto terapii.
4. Subjekt má jakoukoli chorobu spojenou s PH jinou než idiopatická nebo dědičná PAH nebo PAH související s opravenými (po dobu alespoň jednoho roku) vrozenými systemic-to-pulmonálními zkraty nebo onemocněními pojivové tkáně nebo měl síňovou septostomii.
5. Předmět je zařazen do funkční třídy IV WHO.
6. Subjekt má současnou diagnózu nekontrolované spánkové apnoe, jak je definována jejich lékařem.
7. Subjekt má jaterní funkční testy (AST nebo ALT) vyšší než trojnásobek horní hranice laboratorního referenčního rozmezí.
8. Subjekt měl v anamnéze aktivní gastrointestinální vřed, intrakraniální krvácení, poranění nebo jinou příčinu klinicky významné krvácivé epizody během 6 měsíců před screeningem nebo jakékoli jiné onemocnění/stav, který by buď ohrozil bezpečnost subjektu a/nebo interferoval s interpretaci hodnocení studie podle názoru zkoušejícího.
9. Subjekt má v anamnéze ischemickou chorobu srdeční včetně předchozího infarktu myokardu nebo symptomatického onemocnění koronárních tepen během 6 měsíců před screeningem nebo v anamnéze levostranné onemocnění myokardu, jak dokazuje PAWP (nebo tlak na konci diastoly levé komory) vyšší než 15 mmHg nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) méně než 40 %.
10. Subjekt má nekontrolovanou systémovou hypertenzi, o čemž svědčí systolický krevní tlak vyšší než 160 mmHg nebo diastolický krevní tlak vyšší než 100 mmHg.
11. Subjekt má systémovou hypotenzi, o čemž svědčí systolický krevní tlak nižší než 85 mmHg
12. Subjekt trpí muskuloskeletální poruchou (např. artritida postihující dolní končetiny, nedávná náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu, umělá noha) nebo jakékoli jiné onemocnění, které pravděpodobně omezuje chůzi, nebo je připojeno ke stroji, který není přenosný.
13. Subjekt má nestabilní psychiatrický stav nebo je mentálně neschopný porozumět cílům, povaze nebo důsledkům studie, nebo má jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího představoval nepřijatelné riziko pro bezpečnost subjektu.
14. Subjekt dostává zkoumaný lék, má na místě zkušební zařízení nebo se účastnil studie zkoumaného léku nebo zařízení během 30 dnů před screeningem.