Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og effektivitet af to forskellige rater af subkutan Remodulin® dosistitrering ved pulmonal arteriel hypertension

Inklusionskriterier:

Et emne er berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier gælder:

1. Forsøgspersonen giver frivilligt skriftligt informeret samtykke til at deltage i undersøgelsen.
2. Forsøgspersonen er mindst 18 år ved screening.
3. Forsøgspersonen vejer minimum 40 kg med et kropsmasseindeks mindre end 40 kg/m2 ved screening.
4. Forsøgspersonen har en diagnose af idiopatisk eller arvelig PAH, PAH forbundet med reparerede medfødte systemisk-til-pulmonale shunts (mindst et år siden reparation med hensyn til datoen for afgivelse af informeret samtykke) eller PAH forbundet med bindevævssygdomme.
5. Forsøgspersonen skal have en baseline 6MWD mellem 150 og 550 meter, inklusive, i fravær af en samtidig skade, sygdom (andre end PAH eller en PAH-relateret tilstand) eller anden forvirrende faktor, der ville forhindre den nøjagtige vurdering af forsøgspersonens træningskapacitet .
6. Forsøgspersonen er enten behandlingsnaiv eller modtager en PDE-5-hæmmer og/eller en ERA i mindst 60 dage før screening og på en stabil dosis i mindst 30 dage før screening og er villig til at forblive på en PDE-5 inhibitor og/eller en ERA i samme dosis i varigheden af ​​den 16-ugers behandlingsfase.
7. Forsøgspersonen skal behandles optimalt med konventionel pulmonal hypertensionsbehandling (f.eks. orale vasodilatorer, oxygen, digoxin osv.) uden tilsætninger, seponeringer eller dosisændringer i mindst 14 dage før screening (eksklusive diuretika og dosisjusteringer af antikoagulantia).
8. Forsøgspersonen har gennemgået kateterisering af højre hjerte i løbet af screeningsperioden (eller inden for 3 år før screening) og er dokumenteret at have et gennemsnitligt pulmonalt arterietryk (PAPm) på mere end eller lig med 25 mmHg, et pulmonalt arterielt kiletryk (PAWP) på mindre end eller lig med 15 mmHg og pulmonal vaskulær modstand (PVR) på mere end 3 træenheder.
9. Forsøgspersonen har gennemgået ekkokardiografi inden for 7 dage før randomisering med tegn på klinisk normal venstre systolisk og diastolisk ventrikelfunktion, fravær af nogen klinisk signifikant venstresidig hjertesygdom (f.eks. mitralklapstenose) og fravær af ikke-repareret medfødt hjertesygdom. Personer med klinisk ubetydelig venstre ventrikulær diastolisk dysfunktion på grund af virkningerne af højre ventrikulær overbelastning (dvs. højre ventrikulær hypertrofi og/eller dilatation) vil ikke blive udelukket.
10. Forsøgspersonen har en tidligere ventilationsperfusionslungescanning og/eller højopløsningscomputeriseret tomografiskanning af brystet og/eller pulmonal angiografi, som er i overensstemmelse med diagnosen PAH (f.eks. lav sandsynlighed for lungeemboli; fravær af større perfusionsdefekter).

11. Forsøgspersonen får foretaget lungefunktionstest inden for 9 måneder før eller under screeningsperioden med følgende:

    1. Total lungekapacitet (TLC) er mindst 60 % (af forudsagt værdi)
    2. Forceret ekspiratorisk volumen på et sekund/forceret vital kapacitet (FEV1/FVC) er mindst 50 %

12. Seksuelt aktive kvinder i den fødedygtige alder skal praktisere ægte afholdenhed fra samleje, når det er i overensstemmelse med deres foretrukne og sædvanlige livsstil, eller bruge to forskellige former for yderst effektiv prævention. Medicinsk acceptable former for effektiv prævention omfatter: (1) godkendte hormonelle præventionsmidler (såsom p-piller), (2) barrieremetoder (såsom et kondom eller mellemgulv) brugt sammen med et sæddræbende middel, (3) en intrauterin enhed (IUD), eller (4) partnervasektomi. For kvinder i den fødedygtige alder er en negativ serumgraviditetstest påkrævet ved screening, og en negativ hCG-uringraviditetstest er påkrævet ved baseline besøg. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter alle kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale (defineret som amenoré i mindst 12 på hinanden følgende måneder).

    Mænd, der deltager i undersøgelsen, skal bruge kondom i løbet af undersøgelsen og i mindst 48 timer efter seponering af undersøgelsesmedicin.

13. Efter hovedefterforskerens opfattelse er forsøgspersonen i stand til at kommunikere effektivt med studiepersonale, anses for pålidelig, villig og tilbøjelig til at samarbejde med protokolkrav, herunder deltage i alle studiebesøg, og er mentalt og fysisk i stand til at lære at administrere Remodulin ved kontinuerlig SC-infusion ved hjælp af en mikroinfusionspumpe.

Ekskluderingskriterier:

Et emne er ikke berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

1. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
2. Forsøgspersonen har fået epoprostenol, treprostinil, iloprost eller beraprost inden for 90 dage før screening (undtagen hvis det anvendes under akut vasoreaktivitetstest).
3. Forsøgspersonen har tidligere haft intolerance eller manglende effekt over for prostacyclin eller en prostacyclinanalog, hvilket resulterede i seponering eller manglende evne til at titrere denne behandling effektivt.
4. Individet har en hvilken som helst sygdom forbundet med PH, bortset fra idiopatisk eller arvelig PAH, eller PAH forbundet med reparerede (i mindst et år) medfødte systemisk-til-pulmonale shunts eller bindevævssygdomme eller har haft en atriel septostomi.
5. Faget er i WHO funktionsklasse IV.
6. Forsøgspersonen har en aktuel diagnose af ukontrolleret søvnapnø som defineret af deres læge.
7. Forsøgspersonen har leverfunktionsprøver (AST eller ALAT) større end tre gange den øvre grænse for laboratoriereferenceområdet.
8. Forsøgspersonen har en historie med aktivt mave-tarmsår, intrakraniel blødning, skade eller anden årsag til klinisk signifikant blødningsepisode inden for 6 måneder før screening, eller enhver anden sygdom/tilstand, der enten ville bringe patientens sikkerhed i fare og/eller interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesvurderinger efter efterforskerens opfattelse.
9. Forsøgspersonen har en historie med iskæmisk hjertesygdom, herunder tidligere myokardieinfarkt eller symptomatisk koronararteriesygdom inden for 6 måneder før screening, eller historie med venstresidet myokardiesygdom som påvist ved en PAWP (eller venstre ventrikulært end-diastolisk tryk) større end 15 mmHg eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) mindre end 40 %.
10. Individet har ukontrolleret systemisk hypertension, hvilket fremgår af systolisk blodtryk større end 160 mmHg eller diastolisk blodtryk større end 100 mmHg.
11. Forsøgspersonen har systemisk hypotension som påvist ved systolisk blodtryk mindre end 85 mmHg
12. Forsøgspersonen har en muskuloskeletal lidelse (f.eks. gigt, der påvirker underekstremiteterne, nylig udskiftning af hofte- eller knæled, kunstigt ben) eller enhver anden sygdom, der sandsynligvis vil begrænse ambulation, eller er forbundet til en maskine, der ikke er bærbar.
13. Forsøgspersonen har en ustabil psykiatrisk tilstand eller er mentalt ude af stand til at forstå forsøgets formål, karakter eller konsekvenser, eller har en tilstand, som efter efterforskerens mening ville udgøre en uacceptabel risiko for forsøgspersonens sikkerhed.
14. Forsøgspersonen modtager et forsøgslægemiddel, har et forsøgsudstyr på plads eller har deltaget i et forsøgslægemiddel eller -udstyrsstudie inden for 30 dage før screening.