Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Eficácia de Duas Taxas Diferentes de Titulação Subcutânea de Dose de Remodulin® na Hipertensão Arterial Pulmonar

Critério de inclusão:

Um sujeito é elegível para inclusão neste estudo se todos os seguintes critérios se aplicarem:

1. O sujeito voluntariamente dá consentimento informado por escrito para participar do estudo.
2. O sujeito tem pelo menos 18 anos de idade na triagem.
3. O indivíduo pesa no mínimo 40 kg com um índice de massa corporal inferior a 40 kg/m2 na triagem.
4. O sujeito tem um diagnóstico de HAP idiopática ou hereditária, HAP associada a shunts sistêmico-pulmonares congênitos reparados (pelo menos um ano desde o reparo em relação à data de consentimento informado) ou HAP associada a doenças do tecido conjuntivo.
5. O sujeito deve ter uma linha de base 6MWD entre 150 e 550 metros, inclusive, na ausência de uma lesão concomitante, doença (que não seja HAP ou uma condição relacionada à HAP) ou outro fator de confusão que impeça a avaliação precisa da capacidade de exercício do indivíduo .
6. O sujeito é virgem de tratamento ou está recebendo um inibidor de PDE-5 e/ou um ERA por pelo menos 60 dias antes da triagem e em uma dose estável por pelo menos 30 dias antes da triagem e está disposto a permanecer em um PDE-5 inibidor e/ou um ERA na mesma dose durante a fase de tratamento de 16 semanas.
7. O sujeito deve ser tratado de forma otimizada com terapia de hipertensão pulmonar convencional (por exemplo, vasodilatadores orais, oxigênio, digoxina, etc.) sem adições, interrupções ou alterações de dose por pelo menos 14 dias antes da triagem (excluindo diuréticos e ajustes de dose de anticoagulante).
8. O indivíduo foi submetido a cateterismo cardíaco direito durante o período de triagem (ou dentro de 3 anos antes da triagem) e foi documentado como tendo uma pressão arterial pulmonar média (PAPm) maior ou igual a 25 mmHg, uma pressão arterial pulmonar (PAWP) de menor ou igual a 15 mmHg e resistência vascular pulmonar (RVP) maior que 3 unidades Wood.
9. O sujeito foi submetido a ecocardiografia dentro de 7 dias antes da randomização com evidência de função ventricular esquerda sistólica e diastólica clinicamente normal, ausência de qualquer doença cardíaca esquerda clinicamente significativa (por exemplo, estenose da válvula mitral) e ausência de doença cardíaca congênita não corrigida. Indivíduos com disfunção diastólica do ventrículo esquerdo clinicamente insignificante devido aos efeitos da sobrecarga do ventrículo direito (isto é, hipertrofia e/ou dilatação do ventrículo direito) não serão excluídos.
10. O sujeito tem uma varredura pulmonar de perfusão de ventilação e/ou tomografia computadorizada de alta resolução do tórax e/ou angiografia pulmonar que são consistentes com o diagnóstico de HAP (por exemplo, baixa probabilidade de embolia pulmonar; ausência de grandes defeitos de perfusão).

11. O sujeito tem testes de função pulmonar realizados dentro de 9 meses antes ou durante o período de triagem com o seguinte:

    1. A capacidade pulmonar total (CPT) é de pelo menos 60% (do valor previsto)
    2. A relação volume expiratório forçado no primeiro segundo/capacidade vital forçada (FEV1/CVF) é de pelo menos 50%

12. As mulheres sexualmente ativas com potencial para engravidar devem praticar a verdadeira abstinência de relações sexuais quando isso estiver de acordo com seu estilo de vida preferido e habitual, ou usar duas formas diferentes de contracepção altamente eficazes. Formas clinicamente aceitáveis ​​de contracepção eficaz incluem: (1) contraceptivo hormonal aprovado (como pílulas anticoncepcionais), (2) métodos de barreira (como preservativo ou diafragma) usados ​​com espermicida, (3) dispositivo intrauterino (DIU), ou (4) vasectomia do parceiro. Para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez sérico negativo na triagem e um teste de gravidez hCG negativo na urina na consulta inicial. Mulheres com potencial para engravidar incluem todas as mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa (definida como amenorréia por pelo menos 12 meses consecutivos).

    Os homens que participam do estudo devem usar preservativo durante a duração do estudo e por pelo menos 48 horas após a descontinuação da medicação do estudo.

13. Na opinião do Investigador Principal, o sujeito é capaz de se comunicar de forma eficaz com o pessoal do estudo, é considerado confiável, disposto e cooperativo com os requisitos do protocolo, incluindo comparecer a todas as visitas do estudo, e é mental e fisicamente capaz de aprender a administrar Remodulin por infusão SC contínua usando uma bomba de microinfusão.

Critério de exclusão:

Um sujeito não é elegível para inclusão neste estudo se qualquer um dos seguintes critérios se aplicar:

1. O sujeito está grávida ou amamentando.
2. O sujeito recebeu epoprostenol, treprostinil, iloprost ou beraprost dentro de 90 dias antes da triagem (exceto se usado durante o teste de vasorreatividade aguda).
3. O sujeito teve intolerância anterior ou falta de eficácia à prostaciclina ou a um análogo da prostaciclina que resultou na descontinuação ou incapacidade de titular essa terapia de forma eficaz.
4. O sujeito tem qualquer doença associada à HP diferente da HAP idiopática ou hereditária, ou HAP associada a shunts sistêmico-pulmonares congênitos reparados (por pelo menos um ano) ou doenças do tecido conjuntivo ou teve uma septostomia atrial.
5. O sujeito encontra-se em classe funcional IV da OMS.
6. O sujeito tem um diagnóstico atual de apneia do sono descontrolada, conforme definido por seu médico.
7. O sujeito tem testes de função hepática (AST ou ALT) superiores a três vezes o limite superior do intervalo de referência do laboratório.
8. O sujeito tem um histórico de úlcera gastrointestinal ativa, hemorragia intracraniana, lesão ou outra causa de episódio de sangramento clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da triagem, ou qualquer outra doença/condição que coloque em risco a segurança do sujeito e/ou interfira com a interpretação das avaliações do estudo na opinião do Investigador.
9. O indivíduo tem um histórico de doença cardíaca isquêmica, incluindo infarto do miocárdio anterior ou doença arterial coronariana sintomática dentro de 6 meses antes da triagem, ou histórico de doença do miocárdio do lado esquerdo, conforme evidenciado por um PAWP (ou pressão diastólica final do ventrículo esquerdo) superior a 15 mmHg ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 40%.
10. O sujeito tem hipertensão sistêmica não controlada, conforme evidenciado pela pressão arterial sistólica superior a 160 mmHg ou pressão arterial diastólica superior a 100 mmHg.
11. O sujeito tem hipotensão sistêmica, conforme evidenciado pela pressão arterial sistólica inferior a 85 mmHg
12. O sujeito tem um distúrbio musculoesquelético (por exemplo, artrite afetando os membros inferiores, substituição recente da articulação do quadril ou joelho, perna artificial) ou qualquer outra doença que provavelmente limite a deambulação ou esteja conectada a uma máquina que não seja portátil.
13. O sujeito tem uma condição psiquiátrica instável ou é mentalmente incapaz de entender os objetivos, a natureza ou as consequências do estudo, ou tem qualquer condição que, na opinião do Investigador, constitua um risco inaceitável para a segurança do sujeito.
14. O sujeito está recebendo um medicamento experimental, possui um dispositivo experimental instalado ou participou de um estudo de medicamento ou dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da triagem.