Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van twee verschillende snelheden van subcutane dosistitratie van Remodulin® bij pulmonale arteriële hypertensie

Inclusiecriteria:

Een proefpersoon komt in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

1. De proefpersoon geeft vrijwillig schriftelijke geïnformeerde toestemming om deel te nemen aan het onderzoek.
2. De proefpersoon is bij de screening minimaal 18 jaar oud.
3. De proefpersoon weegt minimaal 40 kg met een body mass index van minder dan 40 kg/m2 bij screening.
4. De proefpersoon heeft een diagnose van idiopathische of erfelijke PAH, PAH geassocieerd met herstelde congenitale systemische-naar-pulmonale shunts (minstens één jaar sinds herstel met betrekking tot de datum van het geven van geïnformeerde toestemming), of PAH geassocieerd met bindweefselaandoeningen.
5. De proefpersoon moet een basislijn 6MWD hebben tussen 150 en 550 meter, inclusief, bij afwezigheid van gelijktijdig letsel, ziekte (anders dan PAH of een PAH-gerelateerde aandoening) of andere verstorende factor die een nauwkeurige beoordeling van het inspanningsvermogen van de proefpersoon zou verhinderen .
6. De proefpersoon is of niet eerder behandeld of krijgt een PDE-5-remmer en/of een ERA gedurende ten minste 60 dagen voorafgaand aan de screening en op een stabiele dosis gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de screening en is bereid om op een PDE-5 te blijven -remmer en/of een ERA in dezelfde dosis voor de duur van de behandelingsfase van 16 weken.
7. De patiënt moet optimaal worden behandeld met conventionele pulmonale hypertensietherapie (bijv. orale vasodilatatoren, zuurstof, digoxine, enz.) zonder toevoegingen, stopzettingen of dosisveranderingen gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de screening (met uitzondering van dosisaanpassingen van diuretica en anticoagulantia).
8. De proefpersoon heeft tijdens de screeningperiode (of binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening) een rechterhartkatheterisatie ondergaan en er is gedocumenteerd dat hij een gemiddelde pulmonale arteriële druk (PAPm) heeft van meer dan of gelijk aan 25 mmHg, een pulmonale arteriële wigdruk (PAWP) van minder dan of gelijk aan 15 mmHg en een pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van meer dan 3 Wood-eenheden.
9. De proefpersoon heeft echocardiografie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie met bewijs van klinisch normale linker systolische en diastolische ventriculaire functie, afwezigheid van enige klinisch significante linker hartziekte (bijv. mitralisklepstenose) en afwezigheid van niet-herstelde congenitale hartziekte. Proefpersonen met klinisch niet-significante linkerventrikeldiastolische disfunctie als gevolg van de effecten van rechterventrikeloverbelasting (d.w.z. rechterventrikelhypertrofie en/of dilatatie) zullen niet worden uitgesloten.
10. De patiënt heeft eerder een beademingsperfusie-longscan en/of computertomografiescan met hoge resolutie van de borstkas en/of longangiografie ondergaan die consistent zijn met de diagnose PAH (bijv. lage waarschijnlijkheid van longembolie; afwezigheid van ernstige perfusiedefecten).

11. De proefpersoon heeft longfunctietesten uitgevoerd binnen 9 maanden voorafgaand aan of tijdens de screeningperiode met het volgende:

    1. Totale longcapaciteit (TLC) is minimaal 60% (van voorspelde waarde)
    2. De verhouding geforceerd expiratoir volume in één seconde/geforceerde vitale capaciteit (FEV1/FVC) is ten minste 50%

12. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten echte onthouding van geslachtsgemeenschap beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met hun favoriete en gebruikelijke levensstijl, of twee verschillende vormen van zeer effectieve anticonceptie gebruiken. Medisch aanvaardbare vormen van effectieve anticonceptie zijn onder meer: ​​(1) goedgekeurd hormonaal anticonceptiemiddel (zoals anticonceptiepillen), (2) barrièremethoden (zoals een condoom of pessarium) gebruikt met een zaaddodend middel, (3) een intra-uterien apparaat (IUD), of (4) partner vasectomie. Voor vrouwen die zwanger kunnen worden, is een negatieve serumzwangerschapstest vereist bij de screening en een negatieve hCG-urinezwangerschapstest is vereist bij het basisbezoek. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn alle vrouwen die de menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn (gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden).

    Mannen die deelnemen aan de studie moeten een condoom gebruiken tijdens de duur van de studie en gedurende ten minste 48 uur na het stopzetten van de studiemedicatie.

13. Naar de mening van de hoofdonderzoeker is de proefpersoon in staat om effectief te communiceren met onderzoekspersoneel, wordt hij als betrouwbaar beschouwd, bereid en zal hij waarschijnlijk meewerken aan protocolvereisten, inclusief het bijwonen van alle studiebezoeken, en is hij mentaal en fysiek in staat om Remodulin te leren toedienen door continue SC-infusie met behulp van een micro-infusiepomp.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

1. De proefpersoon is zwanger of geeft borstvoeding.
2. De proefpersoon heeft binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening epoprostenol, treprostinil, iloprost of beraprost gekregen (behalve indien gebruikt tijdens acute vasoreactiviteitstesten).
3. De proefpersoon heeft eerder intolerantie of gebrek aan werkzaamheid voor prostacycline of een prostacycline-analoog gehad, wat resulteerde in stopzetting of onvermogen om die therapie effectief te titreren.
4. De patiënt heeft een andere ziekte geassocieerd met PH dan idiopathische of erfelijke PAH, of PAH geassocieerd met herstelde (gedurende ten minste één jaar) congenitale systemische-naar-pulmonale shunts of bindweefselziekten of heeft een atriale septostomie gehad.
5. Het onderwerp bevindt zich in WHO-functionele klasse IV.
6. Het onderwerp heeft een huidige diagnose van ongecontroleerde slaapapneu zoals gedefinieerd door hun arts.
7. De proefpersoon heeft leverfunctietests (AST of ALT) van meer dan driemaal de bovengrens van het laboratoriumreferentiebereik.
8. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van een actieve gastro-intestinale zweer, intracraniële bloeding, verwonding of een andere oorzaak van een klinisch significante bloedingsepisode binnen 6 maanden vóór de screening, of enige andere ziekte/aandoening die de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zou brengen en/of de de interpretatie van studiebeoordelingen naar het oordeel van de Onderzoeker.
9. De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van ischemische hartziekte, waaronder een eerder myocardinfarct of symptomatische coronaire hartziekte binnen 6 maanden vóór de screening, of een voorgeschiedenis van linkszijdige myocardziekte zoals blijkt uit een PAWP (of linkerventrikel-einddiastolische druk) van meer dan 15 mmHg of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) minder dan 40%.
10. De patiënt heeft ongecontroleerde systemische hypertensie, zoals blijkt uit een systolische bloeddruk van meer dan 160 mmHg of een diastolische bloeddruk van meer dan 100 mmHg.
11. De patiënt heeft systemische hypotensie zoals blijkt uit een systolische bloeddruk van minder dan 85 mmHg
12. De patiënt heeft een musculoskeletale aandoening (bijv. artritis die de onderste ledematen aantast, recente heup- of kniegewrichtvervanging, kunstbeen) of een andere ziekte die waarschijnlijk het lopen beperkt, of is aangesloten op een machine die niet draagbaar is.
13. De proefpersoon heeft een onstabiele psychiatrische aandoening of is geestelijk niet in staat om de doelstellingen, aard of gevolgen van het onderzoek te begrijpen, of heeft een aandoening die naar de mening van de onderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de veiligheid van de proefpersoon zou vormen.
14. De proefpersoon krijgt een onderzoeksgeneesmiddel, heeft een onderzoekshulpmiddel of heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening deelgenomen aan een onderzoek naar een geneesmiddel of hulpmiddel.