Säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och effekt av två olika frekvenser av subkutan Remodulin® dostitrering vid pulmonell arteriell hypertension

Inklusionskriterier:

Ett ämne är berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:

1. Försökspersonen ger frivilligt skriftligt informerat samtycke till att delta i studien.
2. Försökspersonen är minst 18 år vid screening.
3. Försökspersonen väger minst 40 kg med ett kroppsmassaindex på mindre än 40 kg/m2 vid screening.
4. Patienten har diagnosen idiopatisk eller ärftlig PAH, PAH associerad med reparerade medfödda system-till-pulmonella shunts (minst ett år sedan reparation med avseende på datumet för informerat samtycke), eller PAH associerat med bindvävssjukdomar.
5. Försökspersonen måste ha en baslinje 6MWD mellan 150 och 550 meter, inklusive, i frånvaro av en samtidig skada, sjukdom (annat än PAH eller ett PAH-relaterat tillstånd) eller annan förvirrande faktor som skulle förhindra en korrekt bedömning av försökspersonens träningskapacitet .
6. Patienten är antingen behandlingsnaiv eller får en PDE-5-hämmare och/eller en ERA i minst 60 dagar före screening och på en stabil dos i minst 30 dagar före screening och är villig att stanna kvar på en PDE-5 hämmare och/eller en ERA i samma dos under den 16-veckors långa behandlingsfasen.
7. Patienten måste behandlas optimalt med konventionell pulmonell hypertoniterapi (t.ex. orala vasodilatorer, syrgas, digoxin, etc.) utan tillägg, utsättningar eller dosförändringar under minst 14 dagar före screening (exklusive diuretika och dosjusteringar av antikoagulantia).
8. Försökspersonen har genomgått kateterisering av höger hjärta under screeningsperioden (eller inom 3 år före screening) och har dokumenterats ha ett genomsnittligt pulmonellt artärtryck (PAPm) som är större än eller lika med 25 mmHg, ett pulmonellt arteriellt kiltryck (PAWP) på mindre än eller lika med 15 mmHg och pulmonellt vaskulärt motstånd (PVR) på mer än 3 träenheter.
9. Patienten har genomgått ekokardiografi inom 7 dagar före randomisering med bevis på kliniskt normal vänster systolisk och diastolisk kammarfunktion, frånvaro av någon kliniskt signifikant vänstersidig hjärtsjukdom (t.ex. mitralisklaffstenos) och frånvaro av oreparerad medfödd hjärtsjukdom. Patienter med kliniskt obetydlig vänsterkammardiastolisk dysfunktion på grund av effekterna av högerkammaröverbelastning (d.v.s. högerkammarhypertrofi och/eller dilatation) kommer inte att uteslutas.
10. Personen har en tidigare ventilationsperfusionslungskanning och/eller högupplöst datortomografi av bröstkorgen och/eller lungangiografi som överensstämmer med diagnosen PAH (t.ex. låg sannolikhet för lungemboli; frånvaro av större perfusionsdefekter).

11. Försökspersonen har lungfunktionstester utförda inom 9 månader före eller under screeningsperioden med följande:

    1. Total lungkapacitet (TLC) är minst 60 % (av förutsagt värde)
    2. Forcerad utandningsvolym på en sekund/forcerad vitalkapacitet (FEV1/FVC) är minst 50 %

12. Sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder måste utöva sann avhållsamhet från samlag när det är i linje med deras föredragna och vanliga livsstil, eller använda två olika former av mycket effektiva preventivmedel. Medicinskt acceptabla former av effektiva preventivmedel inkluderar: (1) godkända hormonella preventivmedel (som p-piller), (2) barriärmetoder (som kondom eller diafragma) som används med en spermiedödande medel, (3) en intrauterin enhet (IUD), eller (4) partnervasektomi. För fertila kvinnor krävs ett negativt serumgraviditetstest vid screening och ett negativt hCG-uringraviditetstest krävs vid första besöket. Kvinnor i fertil ålder inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala (definierad som amenorré under minst 12 månader i följd).

    Män som deltar i studien måste använda kondom under studiens längd och i minst 48 timmar efter avslutad studiemedicinering.

13. Enligt huvudutredarens uppfattning kan försökspersonen kommunicera effektivt med studiepersonal, anses vara pålitlig, villig och sannolikt samarbeta med protokollkrav, inklusive närvara vid alla studiebesök, och är mentalt och fysiskt kapabel att lära sig att administrera Remodulin genom kontinuerlig SC-infusion med hjälp av en mikroinfusionspump.

Exklusions kriterier:

Ett ämne är inte berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:

1. Personen är gravid eller ammar.
2. Patienten har fått epoprostenol, treprostinil, iloprost eller beraprost inom 90 dagar före screening (förutom om det används under akut vasoreaktivitetstestning).
3. Patienten har tidigare haft intolerans eller bristande effekt mot prostacyklin eller en prostacyklinanalog som resulterat i avbrytande eller oförmåga att titrera den behandlingen effektivt.
4. Patienten har någon annan sjukdom associerad med PH än idiopatisk eller ärftlig PAH, eller PAH associerad med reparerade (i minst ett år) medfödda system-till-pulmonella shunts eller bindvävssjukdomar eller har haft en förmaksseptostomi.
5. Ämnet är i WHO:s funktionsklass IV.
6. Försökspersonen har en aktuell diagnos av okontrollerad sömnapné enligt definitionen av sin läkare.
7. Försökspersonen har leverfunktionstester (ASAT eller ALAT) som är större än tre gånger den övre gränsen för laboratoriets referensintervall.
8. Patienten har en historia av aktivt gastrointestinalt sår, intrakraniell blödning, skada eller annan orsak till kliniskt signifikant blödningsepisod inom 6 månader före screening, eller någon annan sjukdom/tillstånd som antingen skulle äventyra patientens säkerhet och/eller störa tolkningen av studiebedömningar enligt utredarens uppfattning.
9. Försökspersonen har en historia av ischemisk hjärtsjukdom inklusive tidigare hjärtinfarkt eller symtomatisk kranskärlssjukdom inom 6 månader före screening, eller historia av vänstersidig hjärtsjukdom, vilket framgår av ett PAWP (eller vänsterkammars slutdiastoliskt tryck) högre än 15 mmHg eller vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) mindre än 40 %.
10. Patienten har okontrollerad systemisk hypertoni, vilket framgår av systoliskt blodtryck högre än 160 mmHg eller diastoliskt blodtryck större än 100 mmHg.
11. Patienten har systemisk hypotoni, vilket framgår av systoliskt blodtryck mindre än 85 mmHg
12. Patienten har en muskuloskeletal sjukdom (t.ex. artrit som påverkar de nedre extremiteterna, nyligen genomförd höft- eller knäledsprotes, konstgjorda ben) eller någon annan sjukdom som sannolikt begränsar ambulationen, eller är ansluten till en maskin som inte är bärbar.
13. Försökspersonen har ett instabilt psykiatriskt tillstånd eller är mentalt oförmögen att förstå prövningens syften, karaktär eller konsekvenser, eller har något tillstånd som enligt Utredarens uppfattning skulle utgöra en oacceptabel risk för försökspersonens säkerhet.
14. Försökspersonen får ett prövningsläkemedel, har en prövningsapparat på plats eller har deltagit i en prövningsläkemedel eller apparatstudie inom 30 dagar före screening.