Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og effekt av to forskjellige rater av subkutan Remodulin®-dosetitrering ved pulmonal arteriell hypertensjon

Inklusjonskriterier:

Et emne er kvalifisert for inkludering i denne studien hvis alle følgende kriterier gjelder:

1. Forsøkspersonen gir frivillig skriftlig informert samtykke til å delta i studien.
2. Forsøkspersonen er minst 18 år ved screening.
3. Forsøkspersonen veier minimum 40 kg med en kroppsmasseindeks mindre enn 40 kg/m2 ved screening.
4. Pasienten har en diagnose av idiopatisk eller arvelig PAH, PAH assosiert med reparerte medfødte systemisk-til-pulmonale shunts (minst ett år siden reparasjon med hensyn til datoen for informert samtykke), eller PAH assosiert med bindevevssykdommer.
5. Forsøkspersonen må ha en baseline 6MWD mellom 150 og 550 meter, inklusive, i fravær av samtidig skade, sykdom (annet enn PAH eller en PAH-relatert tilstand), eller annen forvirrende faktor som vil forhindre nøyaktig vurdering av forsøkspersonens treningskapasitet .
6. Pasienten er enten behandlingsnaiv eller mottar en PDE-5-hemmer og/eller en ERA i minst 60 dager før screening og på en stabil dose i minst 30 dager før screening og er villig til å forbli på en PDE-5 inhibitor og/eller en ERA i samme dose i løpet av den 16-ukers behandlingsfasen.
7. Pasienten må behandles optimalt med konvensjonell pulmonal hypertensjonsbehandling (f.eks. orale vasodilatorer, oksygen, digoksin, etc.) uten tillegg, seponeringer eller doseendringer i minst 14 dager før screening (unntatt diuretika og dosejusteringer av antikoagulantia).
8. Pasienten har gjennomgått kateterisering av høyre hjerte i løpet av screeningsperioden (eller innen 3 år før screening) og er dokumentert å ha et gjennomsnittlig lungearterietrykk (PAPm) større enn eller lik 25 mmHg, et pulmonalt arterielt kiletrykk (PAWP) på mindre enn eller lik 15 mmHg, og pulmonal vaskulær motstand (PVR) på mer enn 3 treenheter.
9. Personen har gjennomgått ekkokardiografi innen 7 dager før randomisering med bevis på klinisk normal venstre systolisk og diastolisk ventrikkelfunksjon, fravær av noen klinisk signifikant venstresidig hjertesykdom (f.eks. mitralklaffstenose) og fravær av ureparert medfødt hjertesykdom. Personer med klinisk ubetydelig venstre ventrikkel diastolisk dysfunksjon på grunn av effekten av høyre ventrikkel overbelastning (dvs. høyre ventrikkel hypertrofi og/eller dilatasjon) vil ikke bli ekskludert.
10. Personen har en tidligere ventilasjonsperfusjonslungeskanning og/eller høyoppløselig datastyrt tomografiskanning av brystet og/eller lungeangiografi som er i samsvar med diagnosen PAH (f.eks. lav sannsynlighet for lungeemboli; fravær av større perfusjonsdefekter).

11. Pasienten får utført lungefunksjonstester innen 9 måneder før eller under screeningsperioden med følgende:

    1. Total lungekapasitet (TLC) er minst 60 % (av anslått verdi)
    2. Forsert ekspirasjonsvolum i ett sekund/forsert vitalkapasitet (FEV1/FVC) er minst 50 %

12. Seksuelt aktive kvinner i fertil alder må praktisere ekte avholdenhet fra samleie når det er i tråd med deres foretrukne og vanlige livsstil, eller bruke to forskjellige former for svært effektiv prevensjon. Medisinsk akseptable former for effektiv prevensjon inkluderer: (1) godkjente hormonelle prevensjonsmidler (som p-piller), (2) barrieremetoder (som kondom eller diafragma) brukt med et sæddrepende middel, (3) en intrauterin enhet (IUD), eller (4) partnervasektomi. For kvinner i fertil alder kreves en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ hCG-uringraviditetstest ved baseline-besøk. Kvinner i fertil alder inkluderer alle kvinner som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale (definert som amenoré i minst 12 påfølgende måneder).

    Menn som deltar i studien må bruke kondom i løpet av studiens varighet, og i minst 48 timer etter seponering av studiemedisinering.

13. Etter hovedetterforskerens oppfatning er forsøkspersonen i stand til å kommunisere effektivt med studiepersonell, anses som pålitelig, villig og sannsynlig å samarbeide med protokollkrav, inkludert delta på alle studiebesøk, og er mentalt og fysisk i stand til å lære å administrere Remodulin ved kontinuerlig SC-infusjon ved bruk av en mikroinfusjonspumpe.

Ekskluderingskriterier:

Et emne er ikke kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

1. Personen er gravid eller ammer.
2. Pasienten har fått epoprostenol, treprostinil, iloprost eller beraprost innen 90 dager før screening (bortsett fra dersom det brukes under akutt vasoreaktivitetstesting).
3. Pasienten har tidligere hatt intoleranse eller manglende effekt overfor prostacyklin eller en prostacyklinanalog som resulterte i seponering eller manglende evne til å titrere den behandlingen effektivt.
4. Pasienten har en hvilken som helst sykdom assosiert med PH annet enn idiopatisk eller arvelig PAH, eller PAH assosiert med reparert (i minst ett år) medfødt systemisk-til-lunge-shunt eller bindevevssykdommer eller har hatt en atrial septostomi.
5. Faget er i WHOs funksjonsklasse IV.
6. Personen har en nåværende diagnose av ukontrollert søvnapné som definert av legen.
7. Personen har leverfunksjonstester (AST eller ALAT) som er større enn tre ganger øvre grense for laboratoriereferanseområdet.
8. Personen har en historie med aktivt gastrointestinalt sår, intrakraniell blødning, skade eller annen årsak til klinisk signifikant blødningsepisode innen 6 måneder før screening, eller enhver annen sykdom/tilstand som enten vil sette sikkerheten til pasienten i fare og/eller forstyrre tolkningen av studievurderinger etter utrederens oppfatning.
9. Pasienten har en historie med iskemisk hjertesykdom inkludert tidligere hjerteinfarkt eller symptomatisk koronararteriesykdom innen 6 måneder før screening, eller historie med venstresidig hjertesykdom som påvist ved PAWP (eller venstre ventrikkel endediastolisk trykk) større enn 15 mmHg eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mindre enn 40 %.
10. Pasienten har ukontrollert systemisk hypertensjon som bevist ved systolisk blodtrykk større enn 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk større enn 100 mmHg.
11. Pasienten har systemisk hypotensjon som bevist ved systolisk blodtrykk mindre enn 85 mmHg
12. Personen har en muskel- og skjelettlidelse (f.eks. leddgikt som påvirker underekstremitetene, nylig utskifting av hofte- eller kneledd, kunstig ben) eller annen sykdom som sannsynligvis vil begrense ambulering, eller er koblet til en maskin som ikke er bærbar.
13. Forsøkspersonen har en ustabil psykiatrisk tilstand eller er mentalt ute av stand til å forstå målene, arten eller konsekvensene av rettssaken, eller har en tilstand som etter etterforskerens mening vil utgjøre en uakseptabel risiko for forsøkspersonens sikkerhet.
14. Forsøkspersonen mottar et undersøkelsesmiddel, har en undersøkelsesenhet på plass eller har deltatt i en undersøkelsesmedisin eller enhetsstudie innen 30 dager før screening.