Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica ed efficacia di due diversi tassi di titolazione della dose di Remodulin® sottocutaneo nell'ipertensione arteriosa polmonare

Criterio di inclusione:

Un soggetto è idoneo per l'inclusione in questo studio se si applicano tutti i seguenti criteri:

1. Il soggetto fornisce volontariamente il consenso informato scritto a partecipare allo studio.
2. Il soggetto ha almeno 18 anni di età allo screening.
3. Il soggetto pesa un minimo di 40 kg con un indice di massa corporea inferiore a 40 kg/m2 allo screening.
4. - Il soggetto ha una diagnosi di PAH idiopatica o ereditaria, PAH associata a shunt sistemico-polmonari congeniti riparati (da almeno un anno dalla riparazione rispetto alla data di prestazione del consenso informato), o PAH associata a malattie del tessuto connettivo.
5. Il soggetto deve avere un 6MWD di base compreso tra 150 e 550 metri, inclusi, in assenza di un infortunio concomitante, malattia (diversa dalla PAH o da una condizione correlata alla PAH) o altro fattore confondente che impedirebbe la valutazione accurata della capacità di esercizio del soggetto .
6. Il soggetto è naïve al trattamento o sta ricevendo un inibitore della PDE-5 e/o un ERA per almeno 60 giorni prima dello screening e con una dose stabile per almeno 30 giorni prima dello screening ed è disposto a rimanere su una PDE-5 inibitore e/o un ERA alla stessa dose per la durata della fase di trattamento di 16 settimane.
7. Il soggetto deve essere trattato in modo ottimale con la terapia convenzionale per l'ipertensione polmonare (ad es. Vasodilatatori orali, ossigeno, digossina, ecc.) senza aggiunte, interruzioni o modifiche della dose per almeno 14 giorni prima dello screening (esclusi diuretici e aggiustamenti della dose di anticoagulanti).
8. Il soggetto è stato sottoposto a cateterizzazione del cuore destro durante il periodo di screening (o entro 3 anni prima dello screening) ed è stato documentato che aveva una pressione arteriosa polmonare media (PAPm) maggiore o uguale a 25 mmHg, una pressione arteriosa polmonare (PAWP) di minore o uguale a 15 mmHg e resistenza vascolare polmonare (PVR) superiore a 3 unità di Wood.
9. Il soggetto è stato sottoposto a ecocardiografia entro 7 giorni prima della randomizzazione con evidenza di funzione ventricolare sinistra sistolica e diastolica clinicamente normale, assenza di qualsiasi cardiopatia del lato sinistro clinicamente significativa (ad esempio, stenosi della valvola mitrale) e assenza di cardiopatia congenita non riparata. Non saranno esclusi i soggetti con disfunzione diastolica ventricolare sinistra clinicamente insignificante dovuta agli effetti del sovraccarico ventricolare destro (ovvero ipertrofia e/o dilatazione ventricolare destra).
10. Il soggetto ha una precedente scintigrafia polmonare di perfusione ventilatoria e/o tomografia computerizzata ad alta risoluzione del torace e/o angiografia polmonare che sono coerenti con la diagnosi di PAH (ad es. bassa probabilità di embolia polmonare; assenza di gravi difetti di perfusione).

11. Il soggetto ha test di funzionalità polmonare eseguiti entro 9 mesi prima o durante il periodo di screening con quanto segue:

    1. La capacità polmonare totale (TLC) è almeno il 60% (del valore previsto)
    2. Il rapporto volume espiratorio forzato in un secondo/capacità vitale forzata (FEV1/FVC) è almeno del 50%

12. Le donne sessualmente attive in età fertile devono praticare una vera astinenza dai rapporti quando è in linea con il loro stile di vita preferito e abituale, oppure utilizzare due diverse forme di contraccezione altamente efficace. Forme clinicamente accettabili di contraccezione efficace includono: (1) contraccettivi ormonali approvati (come la pillola anticoncezionale), (2) metodi di barriera (come preservativo o diaframma) usati con uno spermicida, (3) un dispositivo intrauterino (IUD), o (4) vasectomia del partner. Per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza su siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine hCG negativo è richiesto alla visita basale. Le donne in età fertile includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa (definita come amenorrea per almeno 12 mesi consecutivi).

    I maschi che partecipano allo studio devono utilizzare un preservativo per tutta la durata dello studio e per almeno 48 ore dopo l'interruzione del farmaco in studio.

13. A parere del Ricercatore Principale, il soggetto è in grado di comunicare in modo efficace con il personale dello studio, è considerato affidabile, disposto e probabilmente collaborativo con i requisiti del protocollo, inclusa la partecipazione a tutte le visite di studio, ed è mentalmente e fisicamente in grado di imparare a somministrare Remodulin mediante infusione sottocutanea continua utilizzando una micro pompa per infusione.

Criteri di esclusione:

Un soggetto non è idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

1. Il soggetto è in gravidanza o in allattamento.
2. Il soggetto ha ricevuto epoprostenolo, treprostinil, iloprost o beraprost entro 90 giorni prima dello screening (eccetto se utilizzato durante il test di vasoreattività acuta).
3. Il soggetto ha avuto una precedente intolleranza o mancanza di efficacia alla prostaciclina o ad un analogo della prostaciclina che ha comportato l'interruzione o l'impossibilità di titolare tale terapia in modo efficace.
4. - Il soggetto ha una qualsiasi malattia associata a IP diversa dalla PAH idiopatica o ereditaria, o PAH associata a shunt sistemico-polmonari congeniti riparati (da almeno un anno) o malattie del tessuto connettivo o ha avuto una settostomia atriale.
5. Il soggetto è nella classe funzionale IV dell'OMS.
6. Il soggetto ha una diagnosi corrente di apnea notturna incontrollata come definito dal proprio medico.
7. Il soggetto ha test di funzionalità epatica (AST o ALT) superiori a tre volte il limite superiore del range di riferimento del laboratorio.
8. Il soggetto ha una storia di ulcera gastrointestinale attiva, emorragia intracranica, lesione o altra causa di episodio di sanguinamento clinicamente significativo entro 6 mesi prima dello screening, o qualsiasi altra malattia/condizione che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e/o interferire con l'interpretazione delle valutazioni dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
9. - Il soggetto ha una storia di cardiopatia ischemica incluso precedente infarto del miocardio o malattia coronarica sintomatica entro 6 mesi prima dello screening, o storia di malattia del miocardio del lato sinistro come evidenziato da una PAWP (o pressione telediastolica del ventricolo sinistro) superiore a 15 mmHg o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) inferiore al 40%.
10. Il soggetto ha ipertensione sistemica incontrollata come evidenziato dalla pressione arteriosa sistolica superiore a 160 mmHg o dalla pressione arteriosa diastolica superiore a 100 mmHg.
11. Il soggetto presenta ipotensione sistemica come evidenziato dalla pressione arteriosa sistolica inferiore a 85 mmHg
12. Il soggetto ha un disturbo muscoloscheletrico (ad es. Artrite degli arti inferiori, recente sostituzione dell'articolazione dell'anca o del ginocchio, gamba artificiale) o qualsiasi altra malattia che possa limitare la deambulazione o è collegato a una macchina non portatile.
13. Il soggetto ha una condizione psichiatrica instabile o è mentalmente incapace di comprendere gli obiettivi, la natura o le conseguenze del processo, o ha qualsiasi condizione che a parere dell'investigatore costituirebbe un rischio inaccettabile per l'incolumità del soggetto.
14. Il soggetto sta ricevendo un farmaco sperimentale, dispone di un dispositivo sperimentale o ha partecipato a uno studio sperimentale su un farmaco o dispositivo nei 30 giorni precedenti lo screening.