Безопасность, переносимость, фармакокинетика и эффективность двух разных скоростей подкожного титрования дозы Ремодулина® при легочной артериальной гипертензии

Критерии включения:

Субъект имеет право на включение в это исследование, если применимы все следующие критерии:

1. Субъект добровольно дает письменное информированное согласие на участие в исследовании.
2. Субъекту должно быть не менее 18 лет на момент скрининга.
3. Субъект весит не менее 40 кг с индексом массы тела менее 40 кг/м2 при скрининге.
4. Субъект имеет диагноз идиопатической или наследственной ЛАГ, ЛАГ, связанной с репарированными врожденными системно-легочными шунтами (не менее одного года после репарации относительно даты предоставления информированного согласия), или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани.
5. Субъект должен иметь базовый уровень 6MWD в диапазоне от 150 до 550 метров включительно, при отсутствии сопутствующей травмы, заболевания (кроме ЛАГ или связанного с ЛАГ состояния) или другого искажающего фактора, который может помешать точной оценке физической способности субъекта. .
6. Субъект либо ранее не лечился, либо получает ингибитор ФДЭ-5 и/или АРЭ в течение по крайней мере 60 дней до скрининга и принимает стабильную дозу в течение по крайней мере 30 дней до скрининга и желает продолжать принимать ФДЭ-5. ингибитор и/или ERA в той же дозе в течение 16-недельной фазы лечения.
7. Субъект должен получать оптимальное лечение обычной терапией легочной гипертензии (например, пероральные сосудорасширяющие средства, кислород, дигоксин и т. д.) без добавления, прекращения или изменения дозы в течение по крайней мере 14 дней до скрининга (исключая диуретики и корректировку дозы антикоагулянта).
8. Субъекту была проведена катетеризация правых отделов сердца в период скрининга (или в течение 3 лет до скрининга), и у него было документально подтверждено среднее давление в легочной артерии (ДЛАм), превышающее или равное 25 мм рт.ст., давление заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) меньше или равно 15 мм рт. ст. и легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) более 3 единиц Вуда.
9. Субъект прошел эхокардиографию в течение 7 дней до рандомизации с доказательствами клинически нормальной систолической и диастолической функции левого желудочка, отсутствием какого-либо клинически значимого заболевания левого сердца (например, стеноз митрального клапана) и отсутствием нелеченного врожденного порока сердца. Субъекты с клинически незначительной диастолической дисфункцией левого желудочка из-за последствий перегрузки правого желудочка (т. е. гипертрофия и/или дилатация правого желудочка) не исключаются.
10. Субъект имеет предыдущее вентиляционно-перфузионное сканирование легких и/или компьютерную томографию грудной клетки с высоким разрешением и/или легочную ангиографию, которые согласуются с диагнозом ЛАГ (например, низкая вероятность легочной эмболии; отсутствие серьезных дефектов перфузии).

11. Субъекту в течение 9 месяцев до или во время периода скрининга были проведены тесты функции легких со следующим:

    1. Общая емкость легких (ОЕЛ) составляет не менее 60% (от прогнозируемого значения)
    2. Отношение объема форсированного выдоха за одну секунду к форсированной жизненной емкости легких (ОФВ1/ФЖЕЛ) не менее 50 %.

12. Сексуально активные женщины детородного возраста должны практиковать истинное воздержание от полового акта, когда это соответствует их предпочтительному и обычному образу жизни, или использовать две разные формы высокоэффективной контрацепции. Медицински приемлемые формы эффективной контрацепции включают: (1) одобренные гормональные контрацептивы (такие как противозачаточные таблетки), (2) барьерные методы (такие как презерватив или диафрагма), используемые со спермицидами, (3) внутриматочную спираль (ВМС), или (4) партнерская вазэктомия. Для женщин детородного возраста при скрининге требуется отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови, а при исходном посещении — отрицательный тест на ХГЧ в моче. К женщинам детородного возраста относятся все женщины, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как аменорея в течение не менее 12 месяцев подряд).

    Мужчины, участвующие в исследовании, должны использовать презерватив на протяжении всего исследования и не менее 48 часов после прекращения приема исследуемого препарата.

13. По мнению главного исследователя, субъект способен эффективно общаться с персоналом исследования, считается надежным, готовым и склонным к сотрудничеству в соответствии с требованиями протокола, включая посещение всех учебных визитов, а также психически и физически способен научиться вводить ремодулин. путем непрерывной подкожной инфузии с помощью микроинфузионного насоса.

Критерий исключения:

Субъект не может быть включен в данное исследование, если применяется любой из следующих критериев:

1. Субъект беременна или кормит грудью.
2. Субъект получал эпопростенол, трепростинил, илопрост или берапрост в течение 90 дней до скрининга (за исключением случаев, когда они использовались во время теста на острую вазореактивность).
3. У субъекта ранее была непереносимость или отсутствие эффективности простациклина или аналога простациклина, что привело к прекращению или неспособности эффективно титровать эту терапию.
4. У субъекта имеется какое-либо заболевание, связанное с ЛГ, кроме идиопатической или наследственной ЛАГ, или ЛАГ, связанная с репарированными (по крайней мере, в течение одного года) врожденными системно-легочными шунтами или заболеваниями соединительной ткани, или у него была предсердная септостомия.
5. Субъект относится к IV функциональному классу ВОЗ.
6. Субъект имеет текущий диагноз неконтролируемого апноэ во сне, установленный его врачом.
7. У субъекта функциональные тесты печени (АСТ или АЛТ) более чем в три раза превышают верхний предел лабораторного референтного диапазона.
8. Субъект имеет в анамнезе активную язву желудочно-кишечного тракта, внутричерепное кровоизлияние, травму или другую причину клинически значимого эпизода кровотечения в течение 6 месяцев до скрининга, или любое другое заболевание/состояние, которое либо поставило бы под угрозу безопасность субъекта, либо помешало бы интерпретация оценок исследования по мнению Исследователя.
9. Субъект имеет в анамнезе ишемическую болезнь сердца, включая предшествующий инфаркт миокарда или симптоматическое заболевание коронарной артерии в течение 6 месяцев до скрининга, или в анамнезе левостороннее заболевание миокарда, о чем свидетельствует ДЗЛА (или конечно-диастолическое давление в левом желудочке) выше 15 мм рт.ст. или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 40%.
10. У субъекта неконтролируемая системная гипертензия, о чем свидетельствует систолическое артериальное давление выше 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление выше 100 мм рт.ст.
11. У субъекта системная гипотензия, о чем свидетельствует систолическое артериальное давление менее 85 мм рт.
12. У субъекта имеется заболевание опорно-двигательного аппарата (например, артрит нижних конечностей, недавняя замена тазобедренного или коленного сустава, искусственная нога) или любое другое заболевание, которое может ограничивать передвижение, или он подключен к непереносимому аппарату.
13. Субъект имеет нестабильное психическое состояние или психически неспособен понять цели, характер или последствия исследования, или имеет какое-либо состояние, которое, по мнению исследователя, представляет неприемлемый риск для безопасности субъекта.
14. Субъект получает исследуемый препарат, имеет исследуемое устройство или участвовал в исследовании исследуемого препарата или устройства в течение 30 дней до скрининга.