Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de dos índices diferentes de titulación de dosis subcutánea de Remodulin® en hipertensión arterial pulmonar

Criterios de inclusión:

Un sujeto es elegible para su inclusión en este estudio si se aplican todos los siguientes criterios:

1. El sujeto da voluntariamente su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
2. El sujeto tiene al menos 18 años de edad en el momento de la selección.
3. El sujeto pesa un mínimo de 40 kg con un índice de masa corporal inferior a 40 kg/m2 en la selección.
4. El sujeto tiene un diagnóstico de HAP idiopática o hereditaria, HAP asociada con derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas reparadas (al menos un año desde la reparación con respecto a la fecha de consentimiento informado) o HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo.
5. El sujeto debe tener un 6MWD de referencia entre 150 y 550 metros inclusive, en ausencia de una lesión, enfermedad concurrente (que no sea PAH o una afección relacionada con PAH) u otro factor de confusión que impida la evaluación precisa de la capacidad de ejercicio del sujeto. .
6. El sujeto no ha recibido tratamiento previo o está recibiendo un inhibidor de la PDE-5 y/o un ERA durante al menos 60 días antes de la selección y con una dosis estable durante al menos 30 días antes de la selección y está dispuesto a permanecer en un PDE-5 inhibidor y/o un ERA a la misma dosis durante la fase de tratamiento de 16 semanas.
7. El sujeto debe recibir un tratamiento óptimo con terapia de hipertensión pulmonar convencional (p. ej., vasodilatadores orales, oxígeno, digoxina, etc.) sin adiciones, interrupciones o cambios de dosis durante al menos 14 días antes de la selección (excluyendo los ajustes de dosis de diuréticos y anticoagulantes).
8. El sujeto se ha sometido a un cateterismo cardíaco derecho durante el período de selección (o dentro de los 3 años anteriores a la selección) y se ha documentado que tiene una presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor o igual a 25 mmHg, una presión de enclavamiento arterial pulmonar (PAWP) de menor o igual a 15 mmHg, y resistencia vascular pulmonar (PVR) de más de 3 unidades de Wood.
9. El sujeto se ha sometido a una ecocardiografía dentro de los 7 días previos a la aleatorización con evidencia de función ventricular izquierda sistólica y diastólica clínicamente normal, ausencia de cualquier enfermedad cardíaca del lado izquierdo clínicamente significativa (p. ej., estenosis de la válvula mitral) y ausencia de enfermedad cardíaca congénita no reparada. No se excluirán los sujetos con disfunción diastólica del ventrículo izquierdo clínicamente insignificante debido a los efectos de la sobrecarga del ventrículo derecho (es decir, hipertrofia y/o dilatación del ventrículo derecho).
10. El sujeto tiene una gammagrafía pulmonar previa de ventilación/perfusión y/o una tomografía computarizada de alta resolución del tórax y/o una angiografía pulmonar que son consistentes con el diagnóstico de HAP (p. ej., baja probabilidad de embolia pulmonar; ausencia de defectos de perfusión importantes).

11. El sujeto tiene pruebas de función pulmonar realizadas dentro de los 9 meses anteriores o durante el período de selección con lo siguiente:

    1. La capacidad pulmonar total (TLC) es de al menos el 60% (del valor predicho)
    2. La relación volumen espiratorio forzado en un segundo/capacidad vital forzada (FEV1/FVC) es de al menos 50%

12. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben practicar una verdadera abstinencia sexual cuando esté en consonancia con su estilo de vida preferido y habitual, o utilizar dos formas diferentes de anticoncepción altamente eficaz. Las formas médicamente aceptables de anticoncepción eficaz incluyen: (1) anticonceptivos hormonales aprobados (como las píldoras anticonceptivas), (2) métodos de barrera (como un condón o un diafragma) utilizados con un espermicida, (3) un dispositivo intrauterino (DIU), o (4) vasectomía de la pareja. Para las mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y una prueba de embarazo en orina de hCG negativa en la visita inicial. Las mujeres en edad fértil incluyen cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica (definida como amenorrea durante al menos 12 meses consecutivos).

    Los hombres que participen en el estudio deben usar un condón durante la duración del estudio y durante al menos 48 horas después de suspender la medicación del estudio.

13. En opinión del investigador principal, el sujeto puede comunicarse de manera efectiva con el personal del estudio, se considera confiable, dispuesto y probable que coopere con los requisitos del protocolo, incluida la asistencia a todas las visitas del estudio, y es mental y físicamente capaz de aprender a administrar Remodulin. por infusión SC continua utilizando una microbomba de infusión.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no es elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

1. El sujeto está embarazada o lactando.
2. El sujeto ha recibido epoprostenol, treprostinil, iloprost o beraprost en los 90 días anteriores a la selección (excepto si se usa durante la prueba de vasorreactividad aguda).
3. El sujeto ha tenido intolerancia previa o falta de eficacia a la prostaciclina o a un análogo de prostaciclina que resultó en la interrupción o incapacidad para titular esa terapia de manera efectiva.
4. El sujeto tiene cualquier enfermedad asociada con HP que no sea PAH idiopática o hereditaria, o PAH asociada con derivaciones sistémicas a pulmonares congénitas reparadas (durante al menos un año) o enfermedades del tejido conectivo o ha tenido una septostomía auricular.
5. El sujeto está en clase funcional IV de la OMS.
6. El sujeto tiene un diagnóstico actual de apnea del sueño no controlada según lo definido por su médico.
7. El sujeto tiene pruebas de función hepática (AST o ALT) superiores a tres veces el límite superior del rango de referencia del laboratorio.
8. El sujeto tiene antecedentes de úlcera gastrointestinal activa, hemorragia intracraneal, lesión u otra causa de episodio de sangrado clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la selección, o cualquier otra enfermedad/afección que podría poner en peligro la seguridad del sujeto y/o interferir con la interpretación de las evaluaciones del estudio en opinión del Investigador.
9. El sujeto tiene antecedentes de cardiopatía isquémica, incluido infarto de miocardio previo o arteriopatía coronaria sintomática en los 6 meses previos a la selección, o antecedentes de enfermedad miocárdica del lado izquierdo evidenciada por PAWP (o presión diastólica final del ventrículo izquierdo) superior a 15 mmHg o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) inferior al 40%.
10. El sujeto tiene hipertensión sistémica no controlada como lo demuestra la presión arterial sistólica superior a 160 mmHg o la presión arterial diastólica superior a 100 mmHg.
11. El sujeto tiene hipotensión sistémica como lo demuestra la presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg
12. El sujeto tiene un trastorno musculoesquelético (p. ej., artritis que afecta a las extremidades inferiores, reemplazo reciente de la articulación de la cadera o la rodilla, pierna artificial) o cualquier otra enfermedad que probablemente limite la deambulación, o está conectado a una máquina que no es portátil.
13. El sujeto tiene una condición psiquiátrica inestable o es mentalmente incapaz de comprender los objetivos, la naturaleza o las consecuencias del ensayo, o tiene cualquier condición que, en opinión del investigador, constituiría un riesgo inaceptable para la seguridad del sujeto.
14. El sujeto está recibiendo un fármaco en investigación, tiene colocado un dispositivo en investigación o ha participado en un estudio de dispositivo o fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección.