Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von zwei unterschiedlichen Raten der subkutanen Remodulin®-Dosistitration bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Einschlusskriterien:

Ein Proband kann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

1. Der Proband gibt freiwillig eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.
2. Der Proband ist zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 18 Jahre alt.
3. Der Proband wiegt zum Zeitpunkt des Screenings mindestens 40 kg und hat einen Body-Mass-Index von weniger als 40 kg/m2.
4. Der Proband hat die Diagnose idiopathische oder erbliche PAH, PAH im Zusammenhang mit reparierten angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts (mindestens ein Jahr seit der Reparatur im Hinblick auf das Datum der Einwilligung nach Aufklärung) oder PAH im Zusammenhang mit Bindegewebserkrankungen.
5. Der Proband muss eine Basis-6MWD zwischen 150 und 550 Metern (einschließlich) haben, sofern keine gleichzeitige Verletzung, Krankheit (außer PAH oder einem PAH-bedingten Zustand) oder ein anderer Störfaktor vorliegt, der eine genaue Beurteilung der körperlichen Leistungsfähigkeit des Probanden verhindern würde .
6. Der Proband ist entweder behandlungsnaiv oder erhält mindestens 60 Tage vor dem Screening einen PDE-5-Hemmer und/oder ein ERA sowie mindestens 30 Tage vor dem Screening eine stabile Dosis und ist bereit, die PDE-5-Therapie beizubehalten Inhibitor und/oder ein ERA in der gleichen Dosis für die Dauer der 16-wöchigen Behandlungsphase.
7. Der Proband muss mindestens 14 Tage vor dem Screening optimal mit konventioneller pulmonaler Hypertonie-Therapie (z. B. orale Vasodilatatoren, Sauerstoff, Digoxin usw.) ohne Zusätze, Unterbrechungen oder Dosisänderungen behandelt werden (ausgenommen Diuretika und Dosisanpassungen von Antikoagulanzien).
8. Der Proband wurde während des Screening-Zeitraums (oder innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening) einer Rechtsherzkatheterisierung unterzogen und hatte nachweislich einen mittleren Pulmonalarteriendruck (PAPm) von mindestens 25 mmHg, einen Pulmonalarterien-Wedge-Druck (PAWP) von kleiner oder gleich 15 mmHg und Lungengefäßwiderstand (PVR) von mehr als 3 Wood-Einheiten.
9. Der Proband wurde innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung einer Echokardiographie unterzogen und zeigte eine klinisch normale linkssystolische und diastolische Ventrikelfunktion, das Fehlen einer klinisch signifikanten linksseitigen Herzerkrankung (z. B. Mitralklappenstenose) und das Fehlen einer nicht reparierten angeborenen Herzerkrankung. Personen mit klinisch unbedeutender linksventrikulärer diastolischer Dysfunktion aufgrund der Auswirkungen einer rechtsventrikulären Überlastung (d. h. rechtsventrikuläre Hypertrophie und/oder Dilatation) werden nicht ausgeschlossen.
10. Der Patient verfügt über einen früheren Beatmungs-Perfusions-Lungenscan und/oder einen hochauflösenden Computertomographie-Scan des Brustkorbs und/oder eine Lungenangiographie, die mit der Diagnose von PAH übereinstimmen (z. B. geringe Wahrscheinlichkeit einer Lungenembolie; Fehlen schwerwiegender Perfusionsdefekte).

11. Bei der Testperson werden innerhalb von 9 Monaten vor oder während des Screening-Zeitraums Lungenfunktionstests durchgeführt, die Folgendes umfassen:

    1. Die gesamte Lungenkapazität (TLC) beträgt mindestens 60 % (des vorhergesagten Werts).
    2. Das Verhältnis von forciertem Exspirationsvolumen in einer Sekunde/forcierter Vitalkapazität (FEV1/FVC) beträgt mindestens 50 %.

12. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen tatsächlich auf Geschlechtsverkehr verzichten, wenn dies ihrem bevorzugten und gewohnten Lebensstil entspricht, oder sie müssen zwei verschiedene Formen hochwirksamer Verhütungsmittel anwenden. Zu den medizinisch akzeptablen Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung gehören: (1) zugelassene hormonelle Verhütungsmittel (z. B. Antibabypillen), (2) Barrieremethoden (z. B. ein Kondom oder Diaphragma) in Verbindung mit einem Spermizid, (3) ein Intrauterinpessar (IUP), oder (4) Partner-Vasektomie. Für Frauen im gebärfähigen Alter ist beim Screening ein negativer Serum-Schwangerschaftstest und bei der Erstuntersuchung ein negativer hCG-Urin-Schwangerschaftstest erforderlich. Zu den Frauen im gebärfähigen Alter zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind (definiert als Amenorrhoe für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate).

    An der Studie teilnehmende Männer müssen während der gesamten Dauer der Studie und für mindestens 48 Stunden nach Absetzen der Studienmedikation ein Kondom verwenden.

13. Nach Ansicht des Hauptprüfarztes ist der Proband in der Lage, effektiv mit dem Studienpersonal zu kommunizieren, gilt als zuverlässig, willens und wahrscheinlich kooperativ bei der Einhaltung der Protokollanforderungen, einschließlich der Teilnahme an allen Studienbesuchen, und ist geistig und körperlich in der Lage, die Verabreichung von Remodulin zu erlernen durch kontinuierliche SC-Infusion mit einer Mikroinfusionspumpe.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

1. Die Person ist schwanger oder stillt.
2. Der Proband hat innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost oder Beraprost erhalten (außer bei Anwendung während akuter Vasoreaktivitätstests).
3. Der Proband hatte zuvor eine Unverträglichkeit oder mangelnde Wirksamkeit gegenüber Prostacyclin oder einem Prostacyclin-Analogon, was dazu führte, dass die Therapie abgebrochen wurde oder die Therapie nicht wirksam titriert werden konnte.
4. Der Proband hat eine mit PH assoziierte Erkrankung, die keine idiopathische oder erbliche PAH ist, oder PAH, die mit reparierten (mindestens einem Jahr) angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts oder Bindegewebserkrankungen einhergeht, oder hatte eine Vorhofseptostomie.
5. Das Fach gehört zur WHO-Funktionsklasse IV.
6. Der Proband hat eine aktuelle Diagnose einer unkontrollierten Schlafapnoe gemäß Definition seines Arztes.
7. Der Proband hat Leberfunktionstests (AST oder ALT), die mehr als das Dreifache der Obergrenze des Laborreferenzbereichs betragen.
8. Der Proband hat in der Vorgeschichte ein aktives Magen-Darm-Geschwür, eine intrakranielle Blutung, eine Verletzung oder eine andere Ursache für eine klinisch signifikante Blutungsepisode innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder eine andere Krankheit/einen anderen Zustand, der entweder die Sicherheit des Probanden gefährden und/oder beeinträchtigen würde die Interpretation von Studienbewertungen nach Meinung des Prüfarztes.
9. Der Proband hat eine Vorgeschichte einer ischämischen Herzerkrankung, einschließlich eines früheren Myokardinfarkts oder einer symptomatischen koronaren Herzkrankheit innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, oder eine Vorgeschichte einer linksseitigen Myokarderkrankung, nachgewiesen durch einen PAWP (oder linksventrikulären enddiastolischen Druck) von mehr als 15 mmHg oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) weniger als 40 %.
10. Die Person leidet an einer unkontrollierten systemischen Hypertonie, was durch einen systolischen Blutdruck von mehr als 160 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck von mehr als 100 mmHg nachgewiesen wird.
11. Der Proband leidet an einer systemischen Hypotonie, was durch einen systolischen Blutdruck von weniger als 85 mmHg nachgewiesen wird
12. Der Proband hat eine Muskel-Skelett-Erkrankung (z. B. Arthritis der unteren Gliedmaßen, neuer Hüft- oder Kniegelenkersatz, künstliches Bein) oder eine andere Krankheit, die die Gehfähigkeit wahrscheinlich einschränkt, oder ist an eine Maschine angeschlossen, die nicht tragbar ist.
13. Der Proband hat einen instabilen psychiatrischen Zustand oder ist geistig nicht in der Lage, die Ziele, die Natur oder die Konsequenzen des Prozesses zu verstehen, oder er leidet an einem Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes ein inakzeptables Risiko für die Sicherheit des Probanden darstellen würde.
14. Der Proband erhält ein Prüfpräparat, verfügt über ein Prüfgerät oder hat innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening an einer Prüfpräparat- oder Prüfgerätestudie teilgenommen.