Olaparib, maléate de cédiranib et chimiothérapie standard dans le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de cancer du poumon à petites cellules au stade extensif sans traitement systémique préalable
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme >= 20 mm (>= 2 cm ) avec des techniques conventionnelles ou comme >= 10 mm (>= 1 cm) avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale, une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou un pied à coulisse par examen clinique
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Numération des globules blancs (WBC) >= 3 x 10^9/L (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Aucun signe évocateur d'un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) sur le frottis sanguin périphérique (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/mcL (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Plaquettes >= 100 000/mcL (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Hémoglobine > 10 g/dL sans transfusion sanguine dans les 28 jours suivant le début du traitement (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Bilirubine totale = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Aspartate aminotransférase (AST) glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT) sérique/alanine aminotransférase (ALT) glutamate pyruvate transaminase sérique (SGPT) =< 2,5 x LSN institutionnelle, sauf si des métastases hépatiques sont présentes, puis = < 5 x LSN institutionnelle est acceptable (dans les 28 jours avant l'administration du traitement)
• Clairance de la créatinine >= 50 ml/min (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Protéinurie - rapport protéines/créatinine urinaires (UPC) de =< 1 OU =< 2+ protéinurie sur deux tests d'analyse d'urine/bandelettes urinaires consécutifs effectués à au moins 1 semaine d'intervalle ; les patients avec une protéinurie 2+ sur la bandelette réactive doivent également avoir un CUP de =< 0,5 sur 2 échantillons consécutifs (dans les 28 jours précédant l'administration du traitement)
• Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Les effets de l'olaparib et du cédiranib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin et leurs partenaires sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception très efficaces en association pendant la durée de participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'administration d'olaparib et de cédiranib ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant

• Postménopause ou preuve d'absence de grossesse pour les femmes en âge de procréer, confirmée par un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement ; le statut post-ménopausique est défini comme suit :

  • Âge >= 60 ans, ou

  • Âge < 60 ans avec une ou plusieurs des conditions ci-dessous :

    • Aménorrhéique depuis >= 1 an en l'absence de chimiothérapie et/ou de traitements hormonaux,
    • Taux d'hormone lutéinisante et/ou d'hormone folliculo-stimulante et/ou d'estradiol dans la plage post-ménopausique,
    • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an,
    • Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles,
    • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Les participants doivent avoir des tissus tumoraux d'archives disponibles pour analyse (minimum 20 5 um slide) ou être en mesure de subir une biopsie de tissu tumoral frais de base
• Tension artérielle adéquatement contrôlée ; (définie comme une pression artérielle systolique [PAS] de =< 140 mmHg et une pression artérielle diastolique [PAD] de =< 90 mmHg) sur un maximum de trois médicaments antihypertenseurs ; les participants doivent avoir une tension artérielle (TA) de =< 140/90 prise en clinique ou à l'hôpital par un professionnel de la santé dans les 2 semaines précédant le début de l'étude ; il est fortement recommandé que les participants qui prennent 3 médicaments antihypertenseurs soient suivis par un cardiologue ou un médecin de premier recours pour la prise en charge de la PA pendant l'étude
• Fonction thyroïdienne adéquatement contrôlée, sans symptômes de dysfonctionnement thyroïdien ; les patients peuvent prendre des médicaments de remplacement des hormones thyroïdiennes ; les patients asymptomatiques présentant une hormone stimulant la thyroïde (TSH) élevée avec une T4/T3 normale sont autorisés à s'inscrire et il leur est recommandé de suivre un test de routine de la fonction thyroïdienne

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou un traumatisme dans les 28 jours précédant leur entrée dans l'étude ; les patients doivent avoir récupéré de tous les effets de toute intervention chirurgicale majeure et la plaie chirurgicale doit avoir guéri avant le début du traitement
• Patients ayant subi une radiothérapie dans les 14 jours précédant leur entrée dans l'étude
• Patients présentant une plaie, une fracture ou un ulcère qui ne cicatrise pas
• Patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Critères de terminologie communs pour les événements indésirables [CTCAE] grade 1 ou niveau de référence, à l'exception de l'alopécie)
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Les patients présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) ou une carcinose leptoméningée doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres ; les exceptions incluent les patients avec des métastases du SNC déjà traitées ou ceux avec des métastases subcentimétriques asymptomatiques, et n'ont pas besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant au moins une semaine avant l'entrée à l'étude ; un dépistage par imagerie du SNC (scanner ou IRM) est requis
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'olaparib, au cédiranib, au carboplatine, au cisplatine ou à l'étoposide
• Patients ayant des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD)
• Patients ayant des antécédents de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou patients ayant des antécédents de toute autre tumeur maligne primitive dans les 3 ans précédant le début du traitement de cette étude ; les exceptions incluent : les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes (autres que la LAM) qui ont été traités de manière curative et qui n'ont pas récidivé dans les 3 ans précédant l'entrée dans l'étude ; les carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau réséqués ; et carcinome in situ complètement réséqué de tout type

• Patients présentant des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Signes et/ou symptômes cliniquement significatifs d'occlusion intestinale dans les 3 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents d'abcès intra-abdominal dans les 3 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents de perforation gastro-intestinale (GI) dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Preuve de fistule abdominale dans les 6 mois précédant le début du traitement ; des antécédents de fistule abdominale seront considérés comme éligibles si la fistule a été réparée chirurgicalement, et qu'il n'y a eu aucun signe de fistule pendant au moins 6 mois avant le début du traitement, et que le patient est considéré comme présentant un faible risque de fistule récurrente
• Patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire (AIT), une embolie pulmonaire ou une thrombose veineuse profonde (TVP) insuffisamment traitée au cours des 3 derniers mois ; Remarque : Les participants avec une TVP récente qui ont été traités avec des anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles, à l'exception des participants traités avec de la warfarine, qui est interdite dans cette étude ; d'autres anticoagulants oraux peuvent être autorisés après discussion avec l'investigateur principal (IP), mais les héparines de faible poids moléculaire à demi-vie courte sont fortement préférées
• Patients présentant des signes de diathèse hémorragique active
• Patients présentant une hémoptysie supérieure à 2,5 mL dans les 6 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles ; la période de sevrage requise pour les inhibiteurs puissants est de 2 semaines et d'au moins une semaine pour les inhibiteurs modérés ; la période de sevrage requise avant le début de l'olaparib est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 4 semaines pour les autres agents
• Patients nécessitant un traitement concomitant par phénytoïne, phénobarbital, carbamazépine ou acide valproïque

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ; plus précisément, les patients présentant l'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant le début du traitement sont exclus :

  • Infarctus aigu du myocarde
  • Une angine instable
  • Classification fonctionnelle de la New York Heart Association de III ou IV
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < limite inférieure de la normale (LLN) selon les directives institutionnelles, ou 55 %
  • Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de double greffe de sang de cordon ombilical
  • Patients atteints d'hépatite active (B ou C)
  • Patients atteints de pneumonite active
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'olaparib et le cédiranib sont des agents pouvant avoir des effets tératogènes ou abortifs ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par l'olaparib ou le cédiranib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'olaparib ou le cédiranib ; ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interactions pharmacocinétiques avec l'olaparib et le cédiranib ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Les patients doivent être disposés et capables de vérifier et d'enregistrer les lectures quotidiennes de la pression artérielle s'ils reçoivent du cédiranib