Olaparib, Cediranib Maleate og standardkemoterapi til behandling af patienter med småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af småcellet lungecancer i omfattende stadier uden forudgående systemisk behandling
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Antal hvide blodlegemer (WBC) >= 3 x 10^9/L (inden for 28 dage før administration af behandlingen)
• Ingen tegn, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning (inden for 28 dage før administration af terapi)
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL (inden for 28 dage før administration af terapi)
• Blodplader >= 100.000/mcL (inden for 28 dage før administration af terapi)
• Hæmoglobin >= 10 g/dL uden blodtransfusion inden for 28 dage efter påbegyndelse af behandlingen (inden for 28 dage før administration af behandlingen)
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 28 dage før administration af terapi)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionel ULN, medmindre levermetastaser er til stede og derefter =< 5 x institutionel ULN er acceptabel (inden for ULN) 28 dage før administration af terapi)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (inden for 28 dage før administration af terapi)
• Proteinuri - urinprotein:kreatinin-forhold (UPC) på =< 1 OR =< 2+ proteinuri ved to på hinanden følgende urinanalyse-/dipstick-tests taget med mindst 1 uges mellemrum; patienter med 2+ proteinuri på dipstick skal også have en UPC på =< 0,5 på 2 på hinanden følgende prøver (inden for 28 dage før administration af terapi)
• Evne til at sluge og beholde oral medicin
• Virkningerne af olaparib og cediranib på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mandlige patienter og deres partnere, der er seksuelt aktive, acceptere at bruge to yderst effektive former for prævention i kombination i løbet af undersøgelsesdeltagelse og i 3 måneder efter afslutning af olaparib og cediranib administration; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge

• Postmenopausal eller tegn på ikke-gravid status for kvinder i den fødedygtige alder, bekræftet af en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen; postmenopausal status er defineret som:

  • Alder >= 60 år, eller

  • Alder <60 med en eller flere af nedenstående tilstande:

    • Amenorrheic i >= 1 år i fravær af kemoterapi og/eller hormonbehandling,
    • Luteiniserende hormon og/eller follikelstimulerende hormon- og/eller østradiolniveauer i postmenopausalt område,
    • Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for > 1 år siden,
    • Kemoterapi-induceret overgangsalder med > 1 års interval siden sidste menstruation,
    • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Deltagerne skal have arkivtumorvæv tilgængeligt til analyse (minimum 20 5 um slide) eller være i stand til at gennemgå en frisk tumorvævsbiopsi ved baseline
• Tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk; (defineret som systolisk blodtryk [SBP] på =< 140 mmHg og diastolisk blodtryk [DBP] på =< 90 mmHg) på maksimalt tre antihypertensive lægemidler; deltagerne skal have et blodtryk (BP) på =< 140/90 taget i klinikken eller på hospitalet af en læge inden for 2 uger før studiestart; Det anbefales kraftigt, at deltagere, der er på 3 antihypertensive medicin, følges af en kardiolog eller en primær læge til behandling af BP, mens de er i undersøgelsen
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion; patienter kan være på thyreoideahormonerstatningsmedicin; asymptomatiske patienter med forhøjet skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) med normal T4/T3 får lov til at tilmelde sig, og det anbefales at følge en rutinemæssig thyreoideafunktionstest

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har gennemgået større operationer eller traumer inden for 28 dage før indtræden i undersøgelsen; patienter skal være kommet sig over enhver virkning af enhver større operation, og operationssåret skal være helet før behandlingen påbegyndes
• Patienter, der har fået strålebehandling inden for 14 dage før indtræden i undersøgelsen
• Patienter med et ikke-helende sår, brud eller sår
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1 eller baseline, med undtagelse af alopeci)
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; undtagelser omfatter patienter med tidligere behandlede CNS-metastaser eller patienter med er asymptomatiske, subcentimeter-metastaser og ikke har behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i mindst en uge før studiestart; screening med CNS billeddannelsesundersøgelser (CT-skanning eller MR) er påkrævet
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som olaparib, cediranib, carboplatin, cisplatin eller etoposid
• Patienter med en historie med myelodysplastisk syndrom (MDS)
• Patienter med en anamnese med akut myeloid leukæmi (AML) eller patienter med en anamnese med en hvilken som helst anden primær malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af behandlingen i denne undersøgelse; undtagelser omfatter: patienter med en anamnese med maligniteter (andre end AML), der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 3 år før studiestart; fjernede basal- og pladecellekarcinomer i huden; og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type

• Patienter med klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, herunder, men ikke begrænset til:

  • Klinisk signifikante tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før behandlingsstart
  • Anamnese med intraabdominal abscess inden for 3 måneder før start af behandling
  • Anamnese med gastrointestinal (GI) perforation inden for 6 måneder før start af behandling
  • Tegn på abdominal fistel inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling; anamnese med abdominal fistel vil blive betragtet som kvalificeret, hvis fistelen blev repareret kirurgisk, og der ikke har været tegn på fistel i mindst 6 måneder før påbegyndelse af behandling, og patienten anses for at have lav risiko for tilbagevendende fistel
• Patienter med en anamnese med cerebrovaskulær ulykke, herunder forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller utilstrækkeligt behandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 3 måneder; Bemærk: Deltagere med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulantia i mindst 6 uger, er kvalificerede, med undtagelse af deltagere, der behandles med warfarin, hvilket er forbudt i denne undersøgelse; andre orale antikoagulantia kan tillades efter drøftelse med den overordnede hovedforsker (PI), men kort halveringstid lavmolekylære hepariner er stærkt foretrukne
• Patienter med tegn på aktiv blødningsdiatese
• Patienter med hæmoptyse på over 2,5 ml inden for 6 uger før den første dosis af undersøgelsesmedicin
• Patienter, der modtager medicin eller stoffer, der er potente hæmmere eller inducere af CYP3A4, er ikke egnede; den nødvendige udvaskningsperiode for stærke inhibitorer er 2 uger og mindst en uge for moderate inhibitorer; den nødvendige udvaskningsperiode før start med olaparib er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 4 uger for andre midler
• Patienter, der har behov for samtidig behandling med phenytoin, phenobarbital, carbamazepin eller valproinsyre

• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav; specifikt er patienter med et eller flere af følgende inden for 6 måneder før påbegyndelse af behandling udelukket:

  • Akut myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • New York Heart Association funktionel klassifikation af III eller IV
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < nedre normalgrænse (LLN) i henhold til institutionelle retningslinjer, eller 55 %
  • Forudgående allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation
  • Patienter med aktiv hepatitis (B eller C)
  • Patienter med aktiv pneumonitis
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib og cediranib er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib eller cediranib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med olaparib eller cediranib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med olaparib og cediranib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter skal være villige og i stand til at kontrollere og registrere daglige blodtryksmålinger, hvis de får cediranib