Olaparibe, Maleato de Cediranibe e Quimioterapia Padrão no Tratamento de Pacientes com Câncer de Pulmão de Pequenas Células

Critério de inclusão:

• Diagnóstico histológico ou citológico confirmado de câncer de pulmão de pequenas células em estágio extenso sem tratamento sistêmico prévio
• Os pacientes devem ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm ) com técnicas convencionais ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Contagem de glóbulos brancos (WBC) >= 3 x 10^9/L (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Sem características sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) no esfregaço de sangue periférico (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Hemoglobina >= 10 g/dL sem transfusão de sangue dentro de 28 dias após o início da terapia (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Aspartato aminotransferase (AST) transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferase (ALT) glutamato piruvato transaminase sérica (SGPT) =< 2,5 x LSN institucional, a menos que metástases hepáticas estejam presentes e então =< 5 x LSN institucional é aceitável (dentro 28 dias antes da administração da terapia)
• Depuração de creatinina >= 50 mL/min (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Proteinúria - relação proteína:creatinina na urina (UPC) de =< 1 OU =< 2+ proteinúria em dois testes consecutivos de urinálise/vareta reagentes feitos com pelo menos 1 semana de intervalo; pacientes com proteinúria 2+ na vareta também devem ter uma UPC de =< 0,5 em 2 amostras consecutivas (dentro de 28 dias antes da administração da terapia)
• Capacidade de engolir e reter medicação oral
• Os efeitos de olaparibe e cediranibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão e porque outros agentes terapêuticos usados ​​neste ensaio são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e pacientes do sexo masculino e seus parceiros que são sexualmente ativos devem concordar em usar duas formas altamente eficazes de contracepção em combinação durante o período de participação no estudo e por 3 meses após a conclusão da administração de olaparibe e cediranibe; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Pós-menopausa ou evidência de condição não grávida para mulheres com potencial para engravidar, conforme confirmado por teste de gravidez negativo na urina ou soro nos 7 dias anteriores ao início da terapia; estado pós-menopausa é definido como:

  • Idade >= 60 anos, ou

  • Idade < 60 anos com qualquer uma ou mais das condições abaixo:

    • Amenorréica por >= 1 ano na ausência de quimioterapia e/ou tratamentos hormonais,
    • Hormônio luteinizante e/ou hormônio folículo estimulante e/ou níveis de estradiol na faixa pós-menopausa,
    • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás,
    • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo > 1 ano desde a última menstruação,
    • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Os participantes devem ter tecido tumoral de arquivo disponível para análise (mínimo 20 lâminas de 5 um) ou serem capazes de passar por uma biópsia de tecido tumoral fresco inicial
• Pressão arterial adequadamente controlada; (definida como pressão arterial sistólica [PAS] de =< 140 mmHg e pressão arterial diastólica [PAD] de =< 90 mmHg) em uso máximo de três medicamentos anti-hipertensivos; os participantes devem ter uma pressão arterial (PA) de =< 140/90 medida na clínica ou hospital por um profissional médico dentro de 2 semanas antes do início do estudo; é fortemente recomendado que os participantes que estão tomando 3 medicamentos anti-hipertensivos sejam acompanhados por um cardiologista ou um médico de cuidados primários para controle da PA durante o estudo
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana; os pacientes podem estar em uso de medicação de reposição de hormônio tireoidiano; pacientes assintomáticos com hormônio estimulante da tireoide (TSH) elevado com T4/T3 normal podem se inscrever e são recomendados a seguir com teste de função tireoidiana de rotina

Critério de exclusão:

• Pacientes que tiveram cirurgia de grande porte ou trauma dentro de 28 dias antes de entrar no estudo; os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia importante e a ferida cirúrgica deve ter cicatrizado antes de iniciar o tratamento
• Pacientes que fizeram radioterapia nos 14 dias anteriores à entrada no estudo
• Pacientes com feridas que não cicatrizam, fratura ou úlcera
• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido à terapia anticancerígena anterior (isto é, apresentam toxicidades residuais > Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] grau 1 ou basal, com exceção de alopecia)
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea devem ser excluídos deste ensaio clínico devido ao seu mau prognóstico e porque frequentemente desenvolvem disfunção neurológica progressiva que confundiria a avaliação de eventos neurológicos e outros eventos adversos; as exceções incluem pacientes com metástases do SNC previamente tratadas ou aqueles com metástases subcentimétricas assintomáticas e sem necessidade de esteroides ou medicamentos anticonvulsivantes por pelo menos uma semana antes da entrada no estudo; triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada ou ressonância magnética) é necessária
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a olaparibe, cediranibe, carboplatina, cisplatina ou etoposido
• Pacientes com história de síndrome mielodisplásica (SMD)
• Pacientes com história de leucemia mielóide aguda (LMA) ou pacientes com história de qualquer outra malignidade primária dentro de 3 anos antes do início do tratamento neste estudo; as exceções incluem: pacientes com história de malignidades (exceto LMA) que foram tratados curativamente e não recorreram dentro de 3 anos antes da entrada no estudo; carcinomas basocelulares e escamosos ressecados da pele; e carcinoma in situ completamente ressecado de qualquer tipo

• Pacientes com anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, incluindo, entre outros:

  • Sinais e/ou sintomas clinicamente significativos de obstrução intestinal 3 meses antes do início do tratamento
  • História de abscesso intra-abdominal nos 3 meses anteriores ao início do tratamento
  • História de perfuração gastrointestinal (GI) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento
  • Evidência de fístula abdominal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento; história de fístula abdominal será considerada elegível se a fístula foi reparada cirurgicamente e não houve evidência de fístula por pelo menos 6 meses antes do início do tratamento, e o paciente é considerado de baixo risco de fístula recorrente
• Pacientes com histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) insuficientemente tratada nos últimos 3 meses; Nota: Os participantes com TVP recente que foram tratados com anticoagulantes terapêuticos por pelo menos 6 semanas são elegíveis, com exceção dos participantes tratados com varfarina, o que é proibido neste estudo; outros anticoagulantes orais podem ser permitidos após discussão com o investigador principal geral (PI), mas as heparinas de baixo peso molecular e meia-vida curta são fortemente preferidas
• Pacientes com evidência de diátese hemorrágica ativa
• Pacientes com hemoptise superior a 2,5 mL dentro de 6 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 não são elegíveis; o período de washout necessário para inibidores fortes é de 2 semanas e pelo menos uma semana para inibidores moderados; o período de washout necessário antes de iniciar olaparibe é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 4 semanas para outros agentes
• Pacientes que necessitam de terapia concomitante com fenitoína, fenobarbital, carbamazepina ou ácido valpróico

• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo; especificamente, pacientes com qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início do tratamento são excluídos:

  • Infarto agudo do miocárdio
  • angina instável
  • Classificação funcional da New York Heart Association III ou IV
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < limite inferior do normal (LLN) de acordo com as diretrizes institucionais ou 55%
  • Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical
  • Pacientes com hepatite ativa (B ou C)
  • Pacientes com pneumonia ativa
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque olaparibe e cediranibe são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe ou cediranibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com olaparibe ou cediranibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com olaparibe e cediranibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Os pacientes devem estar dispostos e ser capazes de verificar e registrar as leituras diárias da pressão arterial se estiverem recebendo cediranibe