Olaparib, cediranibmaleaat en standaardchemotherapie bij de behandeling van patiënten met kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van kleincellige longkanker in een uitgebreid stadium zonder voorafgaande systemische behandeling
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als >= 20 mm (>= 2 cm ) met conventionele technieken of als >= 10 mm (>= 1 cm) met spiraal computertomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of schuifmaten door klinisch onderzoek
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aantal witte bloedcellen (WBC) >= 3 x 10^9/L (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Geen kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) op uitstrijkje van perifeer bloed (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Absoluut aantal neutrofielen >= 1.500/mcl (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van de therapie)
• Bloedplaatjes >= 100.000/mL (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Hemoglobine >= 10 g/dl zonder bloedtransfusie binnen 28 dagen na aanvang van de therapie (binnen 28 dagen vóór toediening van de therapie)
• Totaal bilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Aspartaataminotransferase (AST) serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT)/alanineaminotransferase (ALT) serumglutamaatpyruvaattransaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionele ULN, tenzij levermetastasen aanwezig zijn en dan =< 5 x institutionele ULN acceptabel is (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Creatinineklaring >= 50 ml/min (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Proteïnurie - urine-eiwit:creatinineverhouding (UPC) van =< 1 OF =< 2+ proteïnurie bij twee achtereenvolgende urineonderzoeken/peilstoktesten met een tussenpoos van niet minder dan 1 week; patiënten met 2+ proteïnurie op dipstick moeten ook een UPC van =< 0,5 hebben op 2 opeenvolgende monsters (binnen 28 dagen voorafgaand aan toediening van therapie)
• Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• De effecten van olaparib en cediranib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten en hun partners die seksueel actief zijn ermee instemmen om twee zeer effectieve vormen van anticonceptie in combinatie te gebruiken voor de duur van studiedeelname en gedurende 3 maanden na voltooiing van de toediening van olaparib en cederanib; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen

• Postmenopauzaal of bewijs van niet-zwangere status voor vrouwen die zwanger kunnen worden, zoals bevestigd door een negatieve urine- of serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling; postmenopauzale status wordt gedefinieerd als:

  • Leeftijd >= 60 jaar, of

  • Leeftijd < 60 jaar met een of meer van de onderstaande aandoeningen:

    • >= 1 jaar amenorroe zonder chemotherapie en/of hormonale behandelingen,
    • niveaus van luteïniserend hormoon en/of follikelstimulerend hormoon en/of oestradiol in het postmenopauzale bereik,
    • Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie > 1 jaar geleden,
    • Chemotherapie-geïnduceerde menopauze met > 1 jaar interval sinds laatste menstruatie,
    • Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Deelnemers moeten gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar hebben voor analyse (minimaal 20 5 um objectglaasje) of in staat zijn om een ​​basisbiopsie van vers tumorweefsel te ondergaan
• Adequaat gecontroleerde bloeddruk; (gedefinieerd als systolische bloeddruk [SBP] van =< 140 mmHg en diastolische bloeddruk [DBP] van =< 90 mmHg) op maximaal drie antihypertensiva; deelnemers moeten een bloeddruk (BP) van =< 140/90 hebben, gemeten in de kliniek of in het ziekenhuis door een medische professional binnen 2 weken voorafgaand aan het begin van het onderzoek; het wordt ten zeerste aanbevolen dat deelnemers die 3 antihypertensiva gebruiken tijdens het onderzoek worden gevolgd door een cardioloog of een huisarts voor de behandeling van BP
• Adequaat gecontroleerde schildklierfunctie, zonder symptomen van schildklierdisfunctie; patiënten kunnen schildklierhormoonvervangende medicatie gebruiken; asymptomatische patiënten met verhoogd thyroïdstimulerend hormoon (TSH) met normale T4/T3 mogen zich inschrijven, en aanbevolen wordt om een ​​routinematige schildklierfunctietest uit te voeren

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een grote operatie of trauma hebben ondergaan; patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie en de operatiewond moet genezen zijn voordat met de behandeling wordt begonnen
• Patiënten die radiotherapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Patiënten met een niet-genezende wond, breuk of zweer
• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. resttoxiciteiten hebben > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] graad 1 of baseline, met uitzondering van alopecia)
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verstoren; uitzonderingen zijn onder meer patiënten met eerder behandelde CZS-metastasen of patiënten met asymptomatische, subcentimetermetastasen, en die geen behoefte hebben aan steroïden of anti-epileptische medicatie gedurende ten minste één week voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; screening met CZS-beeldvormingsonderzoeken (CT-scan of MRI) is vereist
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als olaparib, cediranib, carboplatine, cisplatine of etoposide
• Patiënten met een voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS)
• Patiënten met een voorgeschiedenis van acute myeloïde leukemie (AML), of patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling in dit onderzoek; uitzonderingen zijn onder meer: ​​patiënten met een voorgeschiedenis van maligniteiten (anders dan AML) die curatief werden behandeld en niet terugkwamen binnen 3 jaar voorafgaand aan deelname aan het onderzoek; weggesneden basaal- en plaveiselcelcarcinomen van de huid; en volledig gereseceerd carcinoom in situ van elk type

• Patiënten met klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot:

  • Klinisch significante tekenen en/of symptomen van darmobstructie binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Voorgeschiedenis van intra-abdominaal abces binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling
  • Geschiedenis van gastro-intestinale (GI) perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan het starten van de behandeling
  • Bewijs van abdominale fistel binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling; voorgeschiedenis van abdominale fistel komt in aanmerking als de fistel chirurgisch is gerepareerd en er gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling geen bewijs is geweest van een fistel, en de patiënt wordt geacht een laag risico op terugkerende fistel te hebben
• Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident, waaronder een voorbijgaande ischemische aanval (TIA), longembolie of onvoldoende behandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 3 maanden; Opmerking: deelnemers met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken zijn behandeld met therapeutische anticoagulantia komen in aanmerking, met uitzondering van deelnemers die worden behandeld met warfarine, wat verboden is in dit onderzoek; andere orale anticoagulantia kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de algemene hoofdonderzoeker (PI), maar heparines met een korte halfwaardetijd en een laag molecuulgewicht hebben sterk de voorkeur
• Patiënten met tekenen van actieve bloedingsdiathese
• Patiënten met bloedspuwing van meer dan 2,5 ml binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 zijn, komen niet in aanmerking; de vereiste wash-outperiode voor sterke remmers is 2 weken en ten minste één week voor matige remmers; de vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten met olaparib is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 4 weken voor andere middelen
• Patiënten die gelijktijdige therapie nodig hebben met fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine of valproïnezuur

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken; in het bijzonder zijn patiënten met een van de volgende aandoeningen binnen 6 maanden voorafgaand aan het begin van de behandeling uitgesloten:

  • Acuut myocardinfarct
  • Instabiele angina
  • Functionele classificatie van de New York Heart Association van III of IV
  • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < ondergrens van normaal (LLN) volgens de richtlijnen van de instelling, of 55%
  • Eerdere allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie
  • Patiënten met actieve hepatitis (B of C)
  • Patiënten met actieve pneumonitis
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat olaparib en cederanib middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten; omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met olaparib of cediranib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met olaparib of cediranib; deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt
• Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met olaparib en cediranib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om dagelijkse bloeddrukmetingen te controleren en vast te leggen als ze cediranib krijgen