Olaparib, cediranib maleato e chemioterapia standard nel trattamento di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso senza precedente trattamento sistemico
• I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per le lesioni non linfonodali e asse corto per le lesioni linfonodali) come >= 20 mm (>= 2 cm ) con tecniche convenzionali o come >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 3 x 10^9/L (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Nessuna caratteristica suggestiva di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) sullo striscio di sangue periferico (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Piastrine >= 100.000/mcL (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Emoglobina >= 10 g/dL senza trasfusioni di sangue entro 28 giorni dall'inizio della terapia (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Aspartato aminotransferasi (AST) transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT) glutammato piruvato transaminasi sierica (SGPT) =< 2,5 x ULN istituzionale, a meno che non siano presenti metastasi epatiche e quindi =< 5 x ULN istituzionale è accettabile (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Clearance della creatinina >= 50 ml/min (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Proteinuria - rapporto proteine ​​urinarie:creatinina (UPC) di =< 1 OPPURE =< 2+ proteinuria in due analisi consecutive delle urine/dipstick effettuate a non meno di 1 settimana di distanza; i pazienti con proteinuria 2+ su dipstick devono anche avere un UPC di =<0,5 su 2 campioni consecutivi (entro 28 giorni prima della somministrazione della terapia)
• Capacità di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Gli effetti di olaparib e cediranib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile e i loro partner sessualmente attivi devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione altamente efficaci in combinazione per la durata di partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della somministrazione di olaparib e cediranib; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante

• Postmenopausa o evidenza di stato non gravido per le donne in età fertile come confermato da un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia; lo stato postmenopausale è definito come:

  • Età >= 60 anni, o

  • Età < 60 anni con una o più delle seguenti condizioni:

    • Amenorroica da >= 1 anno in assenza di chemioterapia e/o trattamenti ormonali,
    • Livelli dell'ormone luteinizzante e/o dell'ormone follicolo-stimolante e/o dell'estradiolo nell'intervallo post-menopausale,
    • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa,
    • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione,
    • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I partecipanti devono disporre di tessuto tumorale archiviato disponibile per l'analisi (diapositiva minima di 20 5 um) o essere in grado di sottoporsi a una biopsia del tessuto tumorale fresco di base
• Pressione sanguigna adeguatamente controllata; (definita come pressione arteriosa sistolica [SBP] di =< 140 mmHg e pressione arteriosa diastolica [DBP] di =< 90 mmHg) con un massimo di tre farmaci antipertensivi; i partecipanti devono avere una pressione sanguigna (BP) di =<140/90 misurata in clinica o in ospedale da un professionista medico entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio; si raccomanda vivamente che i partecipanti che assumono 3 farmaci antipertensivi siano seguiti da un cardiologo o da un medico di base per la gestione della pressione arteriosa durante lo studio
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea; i pazienti possono assumere farmaci sostitutivi dell'ormone tiroideo; i pazienti asintomatici con livelli elevati di ormone stimolante la tiroide (TSH) con T4/T3 normali possono arruolarsi e si raccomanda di sottoporli a test di funzionalità tiroidea di routine

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o un trauma entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio; i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante e la ferita chirurgica deve essere guarita prima di iniziare il trattamento
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Pazienti con ferite, fratture o ulcere che non guariscono
• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, presentano tossicità residue > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 1 o al basale, ad eccezione dell'alopecia)
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• I pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi; le eccezioni includono i pazienti con metastasi del SNC trattate in precedenza o quelli con metastasi subcentimetriche asintomatiche e che non hanno bisogno di steroidi o farmaci antiepilettici per almeno una settimana prima dell'ingresso nello studio; è richiesto lo screening con studi di imaging del sistema nervoso centrale (TC o MRI).
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a olaparib, cediranib, carboplatino, cisplatino o etoposide
• Pazienti con una storia di sindrome mielodisplastica (MDS)
• Pazienti con una storia di leucemia mieloide acuta (LMA) o pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore maligno primario entro 3 anni prima dell'inizio del trattamento in questo studio; le eccezioni includono: pazienti con una storia di tumori maligni (diversi dall'AML) che sono stati trattati in modo curativo e non si sono recidivati ​​entro 3 anni prima dell'ingresso nello studio; carcinomi a cellule basali e squamose resecati della pelle; e carcinoma in situ completamente asportato di qualsiasi tipo

• Pazienti con anomalie gastrointestinali clinicamente significative inclusi, ma non limitati a:

  • Segni e/o sintomi clinicamente significativi di occlusione intestinale nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • Storia di ascesso intra-addominale entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento
  • Storia di perforazione gastrointestinale (GI) nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • Evidenza di fistola addominale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento; la storia della fistola addominale sarà considerata ammissibile se la fistola è stata riparata chirurgicamente e non vi è stata evidenza di fistola per almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento e il paziente è considerato a basso rischio di fistola ricorrente
• Pazienti con una storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) trattata in modo insufficiente negli ultimi 3 mesi; Nota: i partecipanti con TVP recente che sono stati trattati con anticoagulanti terapeutici per almeno 6 settimane sono idonei, ad eccezione dei partecipanti trattati con warfarin, che è vietato in questo studio; altri anticoagulanti orali possono essere consentiti dopo aver discusso con il ricercatore principale generale (PI), ma le eparine a basso peso molecolare a breve emivita sono fortemente preferite
• Pazienti con evidenza di diatesi emorragica attiva
• Pazienti con emottisi superiore a 2,5 ml entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono potenti inibitori o induttori del CYP3A4 non sono idonei; il periodo di sospensione richiesto per gli inibitori forti è di 2 settimane e di almeno una settimana per gli inibitori moderati; il periodo di washout richiesto prima di iniziare olaparib è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 4 settimane per altri agenti
• Pazienti che richiedono una terapia concomitante con fenitoina, fenobarbital, carbamazepina o acido valproico

• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio; in particolare, sono esclusi i pazienti con uno qualsiasi dei seguenti sintomi entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento:

  • Infarto miocardico acuto
  • Angina instabile
  • Classificazione funzionale di III o IV della New York Heart Association
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < limite inferiore della norma (LLN) secondo le linee guida istituzionali o 55%
  • Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
  • Pazienti con epatite attiva (B o C)
  • Pazienti con polmonite attiva
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib e cediranib sono agenti potenzialmente teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib o cediranib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con olaparib o cediranib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con olaparib e cediranib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I pazienti devono essere disposti e in grado di controllare e registrare le letture giornaliere della pressione arteriosa se ricevono cediranib