Олапариб, малеат цедираниба и стандартная химиотерапия при лечении пациентов с мелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз распространенного мелкоклеточного рака легкого без предшествующего системного лечения
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший диаметр, который необходимо зарегистрировать для неузловых поражений, и короткая ось для узловых поражений) >= 20 мм (>= 2 см). ) с помощью обычных методов или >= 10 мм (>= 1 см) с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или штангенциркуля при клиническом обследовании
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 3 x 10^9/л (в течение 28 дней до начала терапии)
• Отсутствие признаков миелодиспластического синдрома (МДС)/острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови (в течение 28 дней до начала терапии)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл (в течение 28 дней до начала терапии)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (в течение 28 дней до начала терапии)
• Гемоглобин >= 10 г/дл без переливания крови в течение 28 дней после начала терапии (в течение 28 дней до назначения терапии)
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 28 дней до назначения терапии)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)/аланинаминотрансфераза (ALT) сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT) = < 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печень, а затем = < 5 x ВГН учреждения приемлемо (в пределах 28 дней до начала терапии)
• Клиренс креатинина >= 50 мл/мин (в течение 28 дней до начала терапии)
• Протеинурия - соотношение белок мочи: креатинин (СКК) =< 1 ИЛИ =< 2+ протеинурия в двух последовательных анализах мочи/анализах с полосками, взятых с интервалом не менее 1 недели; пациенты с протеинурией 2+ на тест-полоске также должны иметь UPC =< 0,5 в 2 последовательных образцах (в течение 28 дней до назначения терапии)
• Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства
• Влияние олапариба и седираниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине, а также поскольку известно, что другие терапевтические средства, используемые в этом испытании, обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста и пациенты-мужчины и их сексуально активные партнеры должны согласиться на использование двух высокоэффективных форм контрацепции в комбинации в течение участие в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения приема олапариба и седираниба; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Постменопауза или признаки отсутствия беременности у женщин детородного возраста, подтвержденные отрицательным тестом на беременность в моче или сыворотке в течение 7 дней до начала терапии; постменопаузальный статус определяется как:

  • Возраст >= 60 лет или

  • Возраст < 60 лет с одним или несколькими из перечисленных ниже состояний:

    • Аменорея в течение >= 1 года при отсутствии химиотерапии и/или гормонального лечения,
    • Уровни лютеинизирующего гормона и/или фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола в постменопаузальном диапазоне,
    • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями > 1 года назад,
    • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации,
    • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Участники должны иметь в наличии архив ткани опухоли для анализа (минимум 20 5 мкм слайд) или быть в состоянии пройти исходную биопсию свежей ткани опухоли.
• Адекватно контролируемое артериальное давление; (определяется как систолическое артериальное давление [САД] = < 140 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление [ДАД] = < 90 мм рт. ст.) при приеме максимум трех антигипертензивных препаратов; у участников должно быть артериальное давление (АД) = < 140/90, измеренное в клинике или больнице медицинским работником в течение 2 недель до начала исследования; настоятельно рекомендуется, чтобы участники, принимающие 3 антигипертензивных препарата, находились под наблюдением кардиолога или лечащего врача для контроля АД во время исследования.
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы без симптомов дисфункции щитовидной железы; пациенты могут принимать заместительную терапию гормонами щитовидной железы; бессимптомные пациенты с повышенным уровнем тиреотропного гормона (ТТГ) и нормальным уровнем Т4/Т3 могут быть включены в исследование, и им рекомендуется пройти рутинное исследование функции щитовидной железы.

Критерий исключения:

• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или травму в течение 28 дней до включения в исследование; пациенты должны оправиться от любых последствий любой серьезной операции, а операционная рана должна зажить до начала лечения
• Пациенты, прошедшие лучевую терапию в течение 14 дней до включения в исследование
• Пациенты с незаживающей раной, переломом или язвой
• Пациенты, которые не оправились от нежелательных явлений из-за предшествующей противоопухолевой терапии (т. е. имеют остаточную токсичность > Общей терминологии критериев нежелательных явлений [CTCAE] степени 1 или на исходном уровне, за исключением алопеции)
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальным карциноматозом должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая затрудняет оценку неврологических и других нежелательных явлений; исключения включают пациентов с ранее леченными метастазами в ЦНС или пациентов с бессимптомными субсантиметровыми метастазами, которым не требуются стероиды или противосудорожные препараты в течение как минимум одной недели до включения в исследование; требуется скрининг с визуальными исследованиями ЦНС (КТ или МРТ)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с олапарибом, цедиранибом, карбоплатином, цисплатином или этопозидом.
• Пациенты с миелодиспластическим синдромом (МДС) в анамнезе
• Пациенты с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в анамнезе или пациенты с любым другим первичным злокачественным новообразованием в анамнезе в течение 3 лет до начала лечения в этом исследовании; исключения включают: пациентов со злокачественными новообразованиями в анамнезе (кроме ОМЛ), которые прошли радикальное лечение и не рецидивировали в течение 3 лет до включения в исследование; резецированные базальноклеточные и плоскоклеточные карциномы кожи; и полностью удаленная карцинома in situ любого типа

• Пациенты с клинически значимыми желудочно-кишечными аномалиями, включая, но не ограничиваясь:

  • Клинически значимые признаки и/или симптомы кишечной непроходимости в течение 3 месяцев до начала лечения
  • Интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 3 месяцев до начала лечения
  • Перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в анамнезе в течение 6 месяцев до начала лечения
  • Наличие свища в брюшной полости в течение 6 месяцев до начала лечения; наличие свища в брюшной полости в анамнезе будет считаться подходящим, если свищ был устранен хирургическим путем, и не было признаков свища в течение как минимум 6 месяцев до начала лечения, и считается, что у пациента низкий риск рецидива свища.
• Пациенты с инсультом в анамнезе, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или недостаточно леченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 3 месяцев; Примечание. Участники с недавним ТГВ, которые получали терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель, имеют право на участие, за исключением участников, получающих лечение варфарином, что запрещено в этом исследовании; другие пероральные антикоагулянты могут быть разрешены после обсуждения с главным исследователем (PI), но настоятельно предпочтительны низкомолекулярные гепарины с коротким периодом полувыведения.
• Пациенты с признаками активного геморрагического диатеза
• Пациенты с кровохарканьем более 2,5 мл в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4, не соответствуют критериям; требуемый период вымывания для сильных ингибиторов составляет 2 недели и не менее одной недели для умеренных ингибиторов; необходимый период вымывания перед началом приема олапариба составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 4 недели для других препаратов.
• Пациенты, которым требуется сопутствующая терапия фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином или вальпроевой кислотой

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования; в частности, исключаются пациенты с любым из следующих симптомов в течение 6 месяцев до начала лечения:

  • Острый инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Функциональная классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III или IV
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < нижней границы нормы (НГН) в соответствии с институциональными рекомендациями или 55%
  • Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или двойная трансплантация пуповинной крови
  • Пациенты с активным гепатитом (В или С)
  • Пациенты с активным пневмонитом
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб и цедираниб являются препаратами с потенциальным тератогенным или абортивным эффектом; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом или цедиранибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится олапарибом или цедиранибом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с олапарибом и седиранибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Пациенты должны быть готовы и способны проверять и записывать ежедневные показатели артериального давления, если они получают седираниб.