Olaparib, Cediranib Maleate och standardkemoterapi vid behandling av patienter med småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av småcellig lungcancer i omfattande stadium utan föregående systemisk behandling
• Patienter måste ha mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konventionella tekniker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiraldatortomografi (CT), magnetisk resonanstomografi (MRT) eller skjutmått genom klinisk undersökning
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Antal vita blodkroppar (WBC) >= 3 x 10^9/L (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Inga egenskaper som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) på perifert blodutstryk (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Absolut neutrofilantal >= 1 500/mcL (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Trombocyter >= 100 000/mcL (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Hemoglobin >= 10 g/dL utan blodtransfusion inom 28 dagar efter påbörjad behandling (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Aspartataminotransferas (AST) serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)/alaninaminotransferas (ALT) serumglutamatpyruvattransaminas (SGPT) =< 2,5 x institutionell ULN, såvida inte levermetastaser är närvarande och då =< 5 x institutionell ULN är acceptabelt (inom ULN) 28 dagar före administrering av terapi)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Proteinuri - urinprotein:kreatininförhållande (UPC) av =< 1 OR =< 2+ proteinuri vid två på varandra följande urinanalyser/stickprov tagna med minst 1 veckas mellanrum; patienter med 2+ proteinuri på oljestickan måste också ha en UPC på =< 0,5 på 2 på varandra följande prover (inom 28 dagar före administrering av terapi)
• Förmåga att svälja och behålla oral medicin
• Effekterna av olaparib och cediranib på det växande mänskliga fostret är okända; av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna prövning är kända för att vara teratogena måste kvinnor i fertil ålder och manliga patienter och deras partner som är sexuellt aktiva gå med på att använda två mycket effektiva former av preventivmedel i kombination under varaktigheten av deltagande i studien och i 3 månader efter avslutad administrering av olaparib och cediranib; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare

• Postmenopausal eller tecken på icke-gravid status för kvinnor i fertil ålder som bekräftats av ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 7 dagar före behandlingens början; postmenopausal status definieras som:

  • Ålder >= 60 år, eller

  • Ålder < 60 med något eller flera av tillstånden nedan:

    • Amenorré i >= 1 år i frånvaro av kemoterapi och/eller hormonbehandling,
    • Luteiniserande hormon och/eller follikelstimulerande hormon och/eller östradiolnivåer i postmenopausala intervall,
    • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för mer än 1 år sedan,
    • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med > 1 års intervall sedan senaste mens,
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Deltagarna måste ha arkiverad tumörvävnad tillgänglig för analys (minst 20 5 um objektglas) eller kunna genomgå en ny tumörvävnadsbiopsi vid baslinjen
• Tillräckligt kontrollerat blodtryck; (definierat som systoliskt blodtryck [SBP] på =< 140 mmHg och diastoliskt blodtryck [DBP] på =< 90 mmHg) på högst tre antihypertensiva läkemedel; deltagarna måste ha ett blodtryck (BP) på =< 140/90 upptaget på kliniken eller sjukhuset av en läkare inom 2 veckor innan studiestart; det rekommenderas starkt att deltagare som tar tre blodtryckssänkande mediciner följs av en kardiolog eller en primärvårdsläkare för hantering av blodtryck under studien
• Tillräckligt kontrollerad sköldkörtelfunktion, utan symtom på sköldkörteldysfunktion; patienter kan vara på sköldkörtelhormonersättningsmedicin; asymtomatiska patienter med förhöjt sköldkörtelstimulerande hormon (TSH) med normal T4/T3 får anmäla sig, och rekommenderas att följa med rutinmässiga sköldkörtelfunktionstest

Exklusions kriterier:

• Patienter som har genomgått en större operation eller trauma inom 28 dagar innan de gick in i studien; patienterna måste ha återhämtat sig från alla effekter av någon större operation och operationssåret ska ha läkt innan behandlingen påbörjas
• Patienter som har genomgått strålbehandling inom 14 dagar innan de gick in i studien
• Patienter med ett icke-läkande sår, fraktur eller sår
• Patienter som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (dvs. har kvarvarande toxicitet > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 1 eller baseline, med undantag för alopeci)
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeal karcinomatos bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar; undantag inkluderar patienter med tidigare behandlade CNS-metastaser eller de med är asymtomatiska, subcentimetermetastaser och har inget behov av steroider eller anti-anfallsmedicin under minst en vecka innan studiestart; screening med CNS-avbildningsstudier (CT-skanning eller MRT) krävs
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som olaparib, cediranib, karboplatin, cisplatin eller etoposid
• Patienter med en historia av myelodysplastiskt syndrom (MDS)
• Patienter med en anamnes på akut myeloid leukemi (AML), eller patienter med en anamnes på någon annan primär malignitet inom 3 år innan behandlingen påbörjades i denna studie; undantag inkluderar: patienter med en historia av maligniteter (andra än AML) som behandlats kurativt och inte har återkommit inom 3 år före studiestart; resekerade basala och skivepitelcancer i huden; och fullständigt resekerat karcinom in situ av vilken typ som helst

• Patienter med kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter inklusive, men inte begränsat till:

  • Kliniskt signifikanta tecken och/eller symtom på tarmobstruktion inom 3 månader före behandlingsstart
  • Anamnes på intraabdominal abscess inom 3 månader före behandlingsstart
  • Historik med gastrointestinal (GI) perforation inom 6 månader före behandlingsstart
  • Bevis på bukfistel inom 6 månader innan behandling påbörjas; historia av bukfistel kommer att anses vara kvalificerad om fisteln reparerades kirurgiskt och det inte har funnits några tecken på fistel under minst 6 månader innan behandlingen påbörjas, och patienten bedöms ha låg risk för återkommande fistel
• Patienter med en historia av cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller otillräckligt behandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 3 månaderna; Obs: Deltagare med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulantia i minst 6 veckor är berättigade, med undantag för deltagare som behandlas med warfarin, vilket är förbjudet i denna studie; andra orala antikoagulantia kan tillåtas efter diskussion med övergripande prövare (PI), men kort halveringstid lågmolekylära hepariner är starkt att föredra
• Patienter med tecken på aktiv blödningsdiates
• Patienter med hemoptys över 2,5 ml inom 6 veckor före den första dosen av studiemedicinering
• Patienter som får någon medicin eller substans som är potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4 är inte berättigade; den nödvändiga tvättperioden för starka hämmare är 2 veckor och minst en vecka för måttliga hämmare; den nödvändiga tvättperioden innan olaparib påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 4 veckor för andra medel
• Patienter som behöver samtidig behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin eller valproinsyra

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven; specifikt utesluts patienter med något av följande inom 6 månader innan behandlingen påbörjas:

  • Akut hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • New York Heart Association funktionell klassificering av III eller IV
  • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < undre normalgräns (LLN) enligt institutionella riktlinjer, eller 55 %
  • Tidigare allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodtransplantation
  • Patienter med aktiv hepatit (B eller C)
  • Patienter med aktiv pneumonit
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom olaparib och cediranib är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter; eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med olaparib eller cediranib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med olaparib eller cediranib; dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är inte berättigade på grund av risken för farmakokinetiska interaktioner med olaparib och cediranib; dessutom löper dessa patienter ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Patienter måste vara villiga och kunna kontrollera och registrera dagliga blodtrycksavläsningar om de får cediranib