Olaparib, Cediranib Maleate og standard kjemoterapi ved behandling av pasienter med småcellet lungekreft

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av småcellet lungekreft i omfattende stadium uten tidligere systemisk behandling
• Pasienter må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres for ikke-nodale lesjoner og kort akse for nodale lesjoner) som >= 20 mm (>= 2 cm ) med konvensjonelle teknikker eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med spiral computertomografi (CT) skanning, magnetisk resonanstomografi (MRI), eller skyvelære ved klinisk undersøkelse
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Antall hvite blodlegemer (WBC) >= 3 x 10^9/L (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Ingen trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) på utstryk av perifert blod (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Absolutt nøytrofiltall >= 1500/mcL (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Blodplater >= 100 000/mcL (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Hemoglobin >= 10 g/dL uten blodoverføring innen 28 dager etter behandlingsstart (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Total bilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Aspartat aminotransferase (AST) serum glutamin-oksaloeddiktransaminase (SGOT)/alanin aminotransferase (ALT) serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) =< 2,5 x institusjonell ULN, med mindre levermetastaser er tilstede og da =< 5 x institusjonell ULN er akseptabelt (innenfor ULN) 28 dager før administrering av terapi)
• Kreatininclearance >= 50 ml/min (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Proteinuri - urin protein:kreatinin ratio (UPC) på =< 1 OR =< 2+ proteinuri på to påfølgende urinanalyse/peilepinne-tester tatt med minst 1 ukes mellomrom; Pasienter med 2+ proteinuri på peilepinne må også ha en UPC på =< 0,5 på 2 påfølgende prøver (innen 28 dager før administrering av terapi)
• Evne til å svelge og beholde orale medisiner
• Effekten av olaparib og cediranib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler som brukes i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og mannlige pasienter og deres partnere som er seksuelt aktive gå med på å bruke to svært effektive former for prevensjon i kombinasjon i løpet av varigheten av studiedeltakelse og i 3 måneder etter fullført administrering av olaparib og cediranib; hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart

• Postmenopausal eller bevis på ikke-gravid status for kvinner i fertil alder, bekreftet av en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart; postmenopausal status er definert som:

  • Alder >= 60 år, eller

  • Alder <60 med en eller flere av tilstandene nedenfor:

    • Amenoréisk i >= 1 år i fravær av kjemoterapi og/eller hormonelle behandlinger,
    • Luteiniserende hormon og/eller follikkelstimulerende hormon og/eller østradiolnivåer i postmenopausal området,
    • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon > 1 år siden,
    • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med > 1 års intervall siden siste menstruasjon,
    • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Deltakerne må ha arkivert tumorvev tilgjengelig for analyse (minimum 20 5 um lysbilde) eller være i stand til å gjennomgå en baseline frisk tumorvevsbiopsi
• Tilstrekkelig kontrollert blodtrykk; (definert som systolisk blodtrykk [SBP] på =< 140 mmHg og diastolisk blodtrykk [DBP] på =< 90 mmHg) på maksimalt tre antihypertensive medisiner; deltakerne må ha et blodtrykk (BP) på =< 140/90 tatt i klinikken eller på sykehuset av en medisinsk fagperson innen 2 uker før studiestart; det anbefales sterkt at deltakere som bruker 3 antihypertensive medisiner følges av en kardiolog eller en primærlege for behandling av BP mens de er i studien
• Tilstrekkelig kontrollert skjoldbruskkjertelfunksjon, uten symptomer på skjoldbruskdysfunksjon; pasienter kan være på tyreoideahormonerstatningsmedisin; asymptomatiske pasienter med forhøyet thyreoideastimulerende hormon (TSH) med normal T4/T3 får lov til å registrere seg, og anbefales å følge rutinemessig skjoldbruskfunksjonstest

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt større operasjoner eller traumer innen 28 dager før de gikk inn i studien; Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle effekter av større operasjoner, og operasjonssår bør ha grodd før behandlingsstart
• Pasienter som har fått strålebehandling innen 14 dager før de gikk inn i studien
• Pasienter med et ikke-helende sår, brudd eller sår
• Pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av tidligere anti-kreftbehandling (dvs. har gjenværende toksisitet > Vanlige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] grad 1 eller baseline, med unntak av alopecia)
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose bør ekskluderes fra denne kliniske studien på grunn av deres dårlige prognose og fordi de ofte utvikler progressiv nevrologisk dysfunksjon som vil forvirre evalueringen av nevrologiske og andre bivirkninger; unntak inkluderer pasienter med tidligere behandlede CNS-metastaser eller de med asymptomatiske, subcentimetermetastaser, og har ikke behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner i minst en uke før studiestart; screening med CNS-avbildningsstudier (CT-skanning eller MR) er nødvendig
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som olaparib, cediranib, karboplatin, cisplatin eller etoposid
• Pasienter med myelodysplastisk syndrom (MDS) i anamnesen
• Pasienter med en historie med akutt myeloid leukemi (AML), eller pasienter med en historie med annen primær malignitet innen 3 år før oppstart av behandling i denne studien; unntak inkluderer: pasienter med tidligere maligniteter (annet enn AML) som ble behandlet kurativt og ikke har gjentatt seg innen 3 år før studiestart; reseksjonert basal- og plateepitelkarsinomer i huden; og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type

• Pasienter med klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter inkludert, men ikke begrenset til:

  • Klinisk signifikante tegn og/eller symptomer på tarmobstruksjon innen 3 måneder før behandlingsstart
  • Anamnese med intraabdominal abscess innen 3 måneder før behandlingsstart
  • Anamnese med gastrointestinal (GI) perforering innen 6 måneder før behandlingsstart
  • Bevis på abdominal fistel innen 6 måneder før behandlingsstart; historie med abdominal fistel vil bli ansett som kvalifisert hvis fistelen ble kirurgisk reparert, og det ikke har vært tegn på fistel i minst 6 måneder før behandlingsstart, og pasienten anses å ha lav risiko for tilbakevendende fistel
• Pasienter med en historie med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller utilstrekkelig behandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 3 månedene; Merk: Deltakere med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulanter i minst 6 uker er kvalifisert, med unntak av deltakere som behandles med warfarin, som er forbudt i denne studien; andre orale antikoagulanter kan tillates etter diskusjon med hovedforsker (PI), men kort halveringstid lavmolekylære hepariner er sterkt foretrukket
• Pasienter med tegn på aktiv blødningsdiatese
• Pasienter med hemoptyse over 2,5 ml innen 6 uker før første dose med studiemedisin
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er potente hemmere eller indusere av CYP3A4 er ikke kvalifiserte; den nødvendige utvaskingsperioden for sterke inhibitorer er 2 uker og minst en uke for moderate hemmere; den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart med olaparib er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 4 uker for andre midler
• Pasienter som trenger samtidig behandling med fenytoin, fenobarbital, karbamazepin eller valproinsyre

• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav; spesifikt er pasienter med noe av følgende innen 6 måneder før behandlingsstart ekskludert:

  • Akutt hjerteinfarkt
  • Ustabil angina
  • New York Heart Association funksjonell klassifisering av III eller IV
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < nedre normalgrense (LLN) i henhold til institusjonelle retningslinjer, eller 55 %
  • Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon
  • Pasienter med aktiv hepatitt (B eller C)
  • Pasienter med aktiv pneumonitt
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi olaparib og cediranib er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter; fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med olaparib eller cediranib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med olaparib eller cediranib; disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for farmakokinetiske interaksjoner med olaparib og cediranib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Pasienter må være villige og i stand til å kontrollere og registrere daglige blodtrykksmålinger hvis de får cediranib