Olaparib, maleinian cedyranibu i standardowa chemioterapia w leczeniu pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie drobnokomórkowego raka płuca w stadium zaawansowania bez wcześniejszego leczenia systemowego
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian węzłowych) wynosząca >= 20 mm (>= 2 cm ) za pomocą konwencjonalnych technik lub >= 10 mm (>= 1 cm) za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Liczba białych krwinek (WBC) >= 3 x 10^9/L (w ciągu 28 dni przed podaniem terapii)
• Brak cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej (w ciągu 28 dni przed podaniem terapii)
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml (w ciągu 28 dni przed podaniem leczenia)
• Płytki >= 100 000/mcL (w ciągu 28 dni przed podaniem terapii)
• Hemoglobina >= 10 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu 28 dni od rozpoczęcia terapii (w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) w surowicy aminotransferaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) w surowicy transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) =< 2,5 x GGN w danej instytucji, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, a wtedy =< 5 x GGN w danej instytucji jest dopuszczalne (w 28 dni przed podaniem terapii)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min (w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia)
• Białkomocz - stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) =< 1 LUB =< 2+ białkomocz w dwóch kolejnych analizach moczu/testach paskowych wykonanych w odstępie nie krótszym niż 1 tydzień; pacjenci z białkomoczem 2+ w teście paskowym muszą również mieć UPC =< 0,5 w 2 kolejnych próbkach (w ciągu 28 dni przed podaniem terapii)
• Zdolność do połykania i zatrzymywania leków doustnych
• Wpływ olaparybu i cediranibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu oraz ponieważ wiadomo, że inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym oraz pacjenci płci męskiej i ich partnerzy, którzy są aktywni seksualnie, muszą wyrazić zgodę na jednoczesne stosowanie dwóch wysoce skutecznych form antykoncepcji przez czas trwania udział w badaniu i 3 miesiące po zakończeniu podawania olaparybu i cediranibu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego

• Stan pomenopauzalny lub stan niebędący w ciąży u kobiet w wieku rozrodczym potwierdzony ujemnym wynikiem testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia; stan pomenopauzalny definiuje się jako:

  • Wiek >= 60 lat lub

  • Wiek < 60 lat z co najmniej jednym z poniższych warunków:

    • Brak miesiączki >= 1 rok przy braku chemioterapii i/lub leczenia hormonalnego,
    • poziom hormonu luteinizującego i/lub hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu w okresie pomenopauzalnym,
    • wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu,
    • Menopauza wywołana chemioterapią z przerwą > 1 roku od ostatniej miesiączki,
    • Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Uczestnicy muszą mieć dostępną do analizy archiwalną tkankę nowotworową (minimum 20 5 um szkiełek) lub być w stanie przejść wyjściową biopsję świeżej tkanki nowotworowej
• Odpowiednio kontrolowane ciśnienie krwi; (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi [SBP] =< 140 mmHg i rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] =< 90 mmHg) przy maksymalnie trzech lekach przeciwnadciśnieniowych; uczestnicy muszą mieć zmierzone ciśnienie krwi (BP) =< 140/90 w klinice lub szpitalu przez lekarza w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania; zdecydowanie zaleca się, aby uczestnicy przyjmujący 3 leki przeciwnadciśnieniowe byli obserwowani przez kardiologa lub lekarza podstawowej opieki zdrowotnej w celu kontrolowania BP podczas badania
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy; pacjenci mogą przyjmować leki zastępujące hormony tarczycy; bezobjawowi pacjenci z podwyższonym hormonem tyreotropowym (TSH) z prawidłowym T4/T3 mogą zostać włączeni i zaleca się im rutynowe badanie czynności tarczycy

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub uraz w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania; przed rozpoczęciem leczenia pacjenci musieli wyleczyć się ze skutków jakiegokolwiek większego zabiegu chirurgicznego, a rana chirurgiczna powinna się zagoić
• Pacjenci, którzy przeszli radioterapię w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania
• Pacjenci z niegojącą się raną, złamaniem lub owrzodzeniem
• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniejszą terapią przeciwnowotworową (tj. mają resztkową toksyczność > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 1 lub wartość wyjściowa, z wyjątkiem łysienia)
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub rakiem opon mózgowo-rdzeniowych powinni zostać wykluczeni z tego badania klinicznego ze względu na złe rokowanie i często rozwijającą się u nich postępującą dysfunkcję neurologiczną, która utrudniałaby ocenę neurologicznych i innych zdarzeń niepożądanych; wyjątki obejmują pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do OUN lub pacjentów z bezobjawowymi, subcentymetrowymi przerzutami, którzy nie wymagają sterydów ani leków przeciwpadaczkowych przez co najmniej tydzień przed włączeniem do badania; wymagane jest badanie przesiewowe z badaniami obrazowymi OUN (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny).
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do olaparybu, cediranibu, karboplatyny, cisplatyny lub etopozydu
• Pacjenci z zespołem mielodysplastycznym w wywiadzie (MDS)
• Pacjenci z wywiadem ostrej białaczki szpikowej (AML) lub pacjenci z wywiadem jakiegokolwiek innego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu 3 lat przed rozpoczęciem leczenia w tym badaniu; wyjątki obejmują: pacjentów z historią nowotworów złośliwych (innych niż AML), którzy byli leczeni leczeni i nie mieli nawrotu w ciągu 3 lat przed włączeniem do badania; wycięte raki podstawnokomórkowe i płaskonabłonkowe skóry; i całkowicie wycięty rak in situ dowolnego typu

• Pacjenci z klinicznie istotnymi zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, w tym między innymi:

  • Klinicznie istotne oznaki i (lub) objawy niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Historia ropnia w jamie brzusznej w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Historia perforacji przewodu pokarmowego (GI) w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • Dowody przetoki brzusznej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia; historia przetoki brzusznej zostanie uznana za kwalifikującą się, jeśli przetoka została naprawiona chirurgicznie i nie było śladów przetoki przez co najmniej 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia, a ryzyko nawrotu przetoki jest niskie
• Pacjenci z incydentem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie, w tym przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA), zatorowością płucną lub niedostatecznie leczoną zakrzepicą żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 3 miesięcy; Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy z niedawną DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwkrzepliwymi przez co najmniej 6 tygodni, z wyjątkiem uczestników leczonych warfaryną, co jest zabronione w tym badaniu; inne doustne antykoagulanty mogą być dopuszczone po omówieniu z głównym badaczem, ale zdecydowanie preferowane są heparyny drobnocząsteczkowe o krótkim okresie półtrwania
• Pacjenci z objawami czynnej skazy krwotocznej
• Pacjenci z krwiopluciem przekraczającym 2,5 ml w ciągu 6 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4, nie kwalifikują się; wymagany okres wypłukiwania silnych inhibitorów wynosi 2 tygodnie i co najmniej tydzień dla umiarkowanych inhibitorów; wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem olaparybu wynosi 5 tygodni dla enzalutamidu lub fenobarbitalu i 4 tygodnie dla innych leków
• Pacjenci wymagający jednoczesnego leczenia fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną lub kwasem walproinowym

• niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania; w szczególności wykluczeni są pacjenci z którymkolwiek z poniższych objawów w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Klasyfikacja funkcjonalna New York Heart Association III lub IV
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < dolna granica normy (DGN) zgodnie z wytycznymi instytucji lub 55%
  • Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej
  • Pacjenci z czynnym zapaleniem wątroby (B lub C)
  • Pacjenci z czynnym zapaleniem płuc
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb i cediranib są lekami o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią w następstwie leczenia matki olaparybem lub cediranibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona olaparybem lub cediranibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z olaparybem i cediranibem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Pacjenci otrzymujący cediranib muszą być chętni i zdolni do codziennego sprawdzania i rejestrowania odczytów ciśnienia krwi