Olaparib, maleato de cediranib y quimioterapia estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de pulmón microcítico en estadio extenso sin tratamiento sistémico previo
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo debe registrarse para las lesiones no ganglionares y el eje corto para las lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm ) con técnicas convencionales o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 3 x 10^9/L (dentro de los 28 días anteriores a la administración de la terapia)
• Sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) en frotis de sangre periférica (dentro de los 28 días previos a la administración de la terapia)
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (dentro de los 28 días anteriores a la administración de la terapia)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (dentro de los 28 días previos a la administración de la terapia)
• Hemoglobina >= 10 g/dl sin transfusión de sangre dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia (dentro de los 28 días anteriores a la administración de la terapia)
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de los 28 días anteriores a la administración de la terapia)
• Aspartato aminotransferasa (AST) transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 2,5 x ULN institucional, a menos que haya metástasis hepáticas y entonces = < 5 x ULN institucional es aceptable (dentro de 28 días antes de la administración de la terapia)
• Depuración de creatinina >= 50 ml/min (dentro de los 28 días previos a la administración de la terapia)
• Proteinuria: proporción de proteína en orina:creatinina (UPC) de =< 1 O =< 2+ proteinuria en dos análisis de orina/pruebas de tira reactiva consecutivas tomadas con no menos de 1 semana de diferencia; los pacientes con proteinuria 2+ en la tira reactiva también deben tener un UPC de =< 0,5 en 2 muestras consecutivas (dentro de los 28 días anteriores a la administración de la terapia)
• Capacidad para tragar y retener la medicación oral.
• Se desconocen los efectos de olaparib y cediranib en el feto humano en desarrollo; por esta razón y debido a que se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los pacientes masculinos y sus parejas sexualmente activas deben aceptar usar dos formas anticonceptivas altamente efectivas en combinación durante la duración de participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización de la administración de olaparib y cediranib; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.

• Posmenopáusicas o evidencia de estado de no embarazo para mujeres en edad fértil confirmado por una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 7 días anteriores al inicio de la terapia; El estado posmenopáusico se define como:

  • Edad >= 60 años, o

  • Edad < 60 años con una o más de las siguientes condiciones:

    • Amenorreica durante >= 1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales,
    • Niveles de hormona luteinizante y/o hormona estimulante del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico,
    • Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace > 1 año,
    • Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación,
    • Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Los participantes deben tener tejido tumoral de archivo disponible para el análisis (portaobjetos de 20,5 um como mínimo) o ser capaces de someterse a una biopsia de tejido tumoral fresco inicial
• Presión arterial adecuadamente controlada; (definida como presión arterial sistólica [PAS] de =< 140 mmHg y presión arterial diastólica [PAD] de =< 90 mmHg) con un máximo de tres medicamentos antihipertensivos; los participantes deben tener una presión arterial (PA) de =< 140/90 tomada en la clínica u hospital por un profesional médico dentro de las 2 semanas anteriores al comienzo del estudio; se recomienda encarecidamente que los participantes que toman 3 medicamentos antihipertensivos sean seguidos por un cardiólogo o un médico de atención primaria para el control de la presión arterial durante el estudio
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea; los pacientes pueden estar tomando medicamentos de reemplazo de hormona tiroidea; Los pacientes asintomáticos con niveles elevados de hormona estimulante de la tiroides (TSH) con T4/T3 normal pueden inscribirse y se les recomienda seguir con una prueba de función tiroidea de rutina.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan tenido cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días previos al ingreso al estudio; los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor y la herida quirúrgica debe haberse curado antes de comenzar el tratamiento
• Pacientes que han recibido radioterapia dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio.
• Pacientes con una herida, fractura o úlcera que no cicatriza
• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerosa anterior (es decir, tienen toxicidades residuales > Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] grado 1 o basal, con la excepción de la alopecia)
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Los pacientes con metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo; las excepciones incluyen pacientes con metástasis del SNC tratadas previamente o aquellos con metástasis subcentimétricas asintomáticas y que no necesitan esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante al menos una semana antes del ingreso al estudio; se requiere detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada o resonancia magnética)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib, cediranib, carboplatino, cisplatino o etopósido
• Pacientes con antecedentes de síndrome mielodisplásico (SMD)
• Pacientes con antecedentes de leucemia mieloide aguda (LMA), o pacientes con antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna primaria dentro de los 3 años anteriores al inicio del tratamiento en este estudio; las excepciones incluyen: pacientes con antecedentes de neoplasias malignas (que no sean AML) que hayan recibido tratamiento curativo y no hayan reaparecido en los 3 años anteriores al ingreso al estudio; carcinomas de células basales y escamosas resecados de la piel; y carcinoma in situ completamente resecado de cualquier tipo

• Pacientes con anormalidades gastrointestinales clínicamente significativas que incluyen, pero no se limitan a:

  • Signos y/o síntomas clínicamente significativos de obstrucción intestinal en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Antecedentes de absceso intraabdominal en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Antecedentes de perforación gastrointestinal (GI) en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
  • Evidencia de fístula abdominal dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento; los antecedentes de fístula abdominal se considerarán elegibles si la fístula se reparó quirúrgicamente y no ha habido evidencia de fístula durante al menos 6 meses antes de comenzar el tratamiento, y se considera que el paciente tiene bajo riesgo de fístula recurrente
• Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) tratada insuficientemente en los últimos 3 meses; Nota: Los participantes con TVP reciente que hayan sido tratados con anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles, con la excepción de los participantes tratados con warfarina, que está prohibido en este estudio; Se pueden permitir otros anticoagulantes orales después de discutirlo con el investigador principal general (IP), pero se prefieren heparinas de bajo peso molecular de vida media corta.
• Pacientes con evidencia de diátesis hemorrágica activa
• Pacientes con hemoptisis superior a 2,5 ml en las 6 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son potentes inhibidores o inductores de CYP3A4 no son elegibles; el período de lavado requerido para los inhibidores fuertes es de 2 semanas y de al menos una semana para los inhibidores moderados; el período de lavado requerido antes de comenzar con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 4 semanas para otros agentes
• Pacientes que requieren terapia concomitante con fenitoína, fenobarbital, carbamazepina o ácido valproico

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio; en concreto, quedan excluidos los pacientes que presenten cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento:

  • Infarto agudo del miocardio
  • angina inestable
  • Clasificación funcional de la New York Heart Association de III o IV
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <límite inferior normal (LLN) según las pautas institucionales, o 55 %
  • Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante doble de sangre de cordón umbilical
  • Pacientes con hepatitis activa (B o C)
  • Pacientes con neumonitis activa
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib y cediranib son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib o cediranib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con olaparib o cediranib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con olaparib y cediranib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de controlar y registrar las lecturas diarias de la presión arterial si reciben cediranib.