Olaparib, Cediranibmaleat und Standardchemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines kleinzelligen Lungenkrebses im fortgeschrittenen Stadium ohne vorherige systemische Behandlung
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-knotige Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) mit >= 20 mm (>= 2 cm) genau gemessen werden kann ) mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm (>= 1 cm) mit Spiral-Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Messschiebern durch klinische Untersuchung
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) >= 3 x 10^9/L (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Keine Merkmale, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich hinweisen (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/mcL (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Blutplättchen >= 100.000/mcL (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Hämoglobin >= 10 g/dl ohne Bluttransfusion innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Therapie (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) =< 2,5 x institutionelle ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, und dann ist =< 5 x institutionelle ULN akzeptabel (innerhalb von 28 Tage vor Therapiebeginn)
• Kreatinin-Clearance >= 50 ml/min (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie)
• Proteinurie – Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis (UPC) von =< 1 ODER =< 2+ Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Urinanalysen/Messstabtests im Abstand von mindestens einer Woche; Patienten mit 2+ Proteinurie am Teststreifen müssen außerdem einen UPC von =< 0,5 bei 2 aufeinanderfolgenden Proben haben (innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Therapie).
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und aufzubewahren
• Die Auswirkungen von Olaparib und Cediranib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten sowie ihre Partner, die sexuell aktiv sind, zustimmen, für die Dauer zwei hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung in Kombination anzuwenden Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Olaparib- und Cediranib-Verabreichung; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren

• Postmenopausaler oder Nachweis einer Nichtschwangerschaft bei Frauen im gebärfähigen Alter, bestätigt durch einen negativen Urin- oder Serumschwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie; Der postmenopausale Status ist definiert als:

  • Alter >= 60 Jahre, bzw

  • Alter < 60 mit einer oder mehreren der folgenden Bedingungen:

    • Amenorrhoisch seit >= 1 Jahr ohne Chemotherapie und/oder Hormonbehandlungen,
    • Luteinisierendes Hormon und/oder follikelstimulierendes Hormon und/oder Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich,
    • Strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor > 1 Jahr,
    • Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von > 1 Jahr seit der letzten Menstruation,
    • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Oophorektomie oder Hysterektomie)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Den Teilnehmern muss archiviertes Tumorgewebe zur Analyse zur Verfügung stehen (mindestens 20,5 µm Objektträger) oder sie müssen in der Lage sein, sich einer Ausgangsbiopsie von frischem Tumorgewebe zu unterziehen
• Ausreichend kontrollierter Blutdruck; (definiert als systolischer Blutdruck [SBP] von =< 140 mmHg und diastolischer Blutdruck [DBP] von =< 90 mmHg) bei maximal drei blutdrucksenkenden Medikamenten; Die Teilnehmer müssen einen Blutdruck (BP) von =< 140/90 haben, der in der Klinik oder im Krankenhaus von einem Arzt innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn gemessen wurde; Es wird dringend empfohlen, dass Teilnehmer, die drei blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, während der Studie von einem Kardiologen oder einem Hausarzt zur Behandlung des Blutdrucks betreut werden
• Ausreichend kontrollierte Schilddrüsenfunktion, ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung; Patienten können Schilddrüsenhormonersatzmedikamente einnehmen; Asymptomatische Patienten mit erhöhtem Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) und normalem T4/T3 dürfen sich einschreiben und es wird empfohlen, anschließend einen routinemäßigen Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn eine größere Operation oder ein Trauma hatten; Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben und die Operationswunde sollte vor Beginn der Behandlung verheilt sein
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn eine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten mit einer nicht heilenden Wunde, einem Bruch oder einem Geschwür
• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund einer vorherigen Krebstherapie nicht erholt haben (d. h. Resttoxizitäten > Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1 oder Ausgangswert aufweisen, mit Ausnahme von Alopezie)
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose sollten aufgrund ihrer schlechten Prognose und der Tatsache, dass sie häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Beurteilung neurologischer und anderer unerwünschter Ereignisse erschweren würde, von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden. Ausnahmen umfassen Patienten mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen oder Patienten mit asymptomatischen Subzentimeter-Metastasen, die mindestens eine Woche vor Studienbeginn keinen Bedarf an Steroiden oder Medikamenten gegen Krampfanfälle haben. Ein Screening mit ZNS-Bildgebungsstudien (CT-Scan oder MRT) ist erforderlich
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Olaparib, Cediranib, Carboplatin, Cisplatin oder Etoposid zurückzuführen sind
• Patienten mit einem myelodysplastischen Syndrom (MDS) in der Vorgeschichte
• Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in der Vorgeschichte oder Patienten mit anderen primären bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Behandlung in dieser Studie; Zu den Ausnahmen zählen: Patienten mit einer Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen (außer AML), die kurativ behandelt wurden und innerhalb von 3 Jahren vor Studienbeginn nicht erneut aufgetreten sind; resezierte Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut; und vollständig reseziertes Carcinoma in situ jeglicher Art

• Patienten mit klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Klinisch signifikante Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Vorgeschichte eines intraabdominalen Abszesses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Vorgeschichte einer Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung
  • Anzeichen einer Bauchfistel innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung; Vorgeschichte einer Bauchfistel wird als förderfähig angesehen, wenn die Fistel chirurgisch repariert wurde und es seit mindestens 6 Monaten vor Beginn der Behandlung keine Hinweise auf eine Fistel gab und das Risiko eines erneuten Auftretens einer Fistel bei dem Patienten als gering gilt
• Patienten mit einer Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unzureichend behandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 3 Monate; Hinweis: Teilnehmer mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt, mit Ausnahme der Teilnehmer, die mit Warfarin behandelt werden, was in dieser Studie verboten ist; Andere orale Antikoagulanzien können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer (PI) zugelassen werden, Heparine mit kurzer Halbwertszeit und niedrigem Molekulargewicht werden jedoch stark bevorzugt
• Patienten mit Anzeichen einer aktiven Blutungsdiathese
• Patienten mit Hämoptyse von mehr als 2,5 ml innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikation
• Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die wirksame Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; Die erforderliche Auswaschphase für starke Inhibitoren beträgt 2 Wochen und für mäßige Inhibitoren mindestens eine Woche. Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn der Behandlung mit Olaparib beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 4 Wochen für andere Wirkstoffe
• Patienten, die eine Begleittherapie mit Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin oder Valproinsäure benötigen

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden; Insbesondere sind Patienten mit einem der folgenden Symptome innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen:

  • Akuter Myokardinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Funktionsklassifizierung der New York Heart Association von III oder IV
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < untere Normgrenze (LLN) gemäß institutionellen Richtlinien oder 55 %
  • Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder doppelte Nabelschnurbluttransplantation
  • Patienten mit aktiver Hepatitis (B oder C)
  • Patienten mit aktiver Pneumonitis
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da es sich bei Olaparib und Cediranib um Wirkstoffe mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung handelt; Da nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib oder Cediranib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Olaparib oder Cediranib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Olaparib und Cediranib nicht zugelassen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt
• Patienten müssen bereit und in der Lage sein, die täglichen Blutdruckwerte zu überprüfen und aufzuzeichnen, wenn sie Cediranib erhalten