Olaparib, cediranib-maleát és standard kemoterápia kissejtes tüdőrákos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Extenzív stádiumú kissejtes tüdőrák szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa előzetes szisztémás kezelés nélkül
• A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, legalább egy olyan elváltozásként definiálva, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (a nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövidebb tengely) >= 20 mm (>= 2 cm) ) hagyományos technikákkal vagy >= 10 mm-rel (>= 1 cm) spirális komputertomográfiával (CT), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Fehérvérsejtszám (WBC) >= 3 x 10^9/l (a terápia beadását megelőző 28 napon belül)
• Nincsenek myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut myeloid leukémiára (AML) utaló jelek a perifériás vérkeneten (a terápia beadását megelőző 28 napon belül)
• Abszolút neutrofilszám >= 1500/mcL (a terápia beadását megelőző 28 napon belül)
• Thrombocytaszám >= 100 000/mcL (a terápia beadását megelőző 28 napon belül)
• Hemoglobin >= 10 g/dl vérátömlesztés nélkül a terápia megkezdését követő 28 napon belül (a terápia beadását megelőző 28 napon belül)
• Összes bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül)
• Aszpartát aminotranszferáz (AST) szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz (SGOT)/alanin aminotranszferáz (ALT) szérum glutamát-piruvát transzamináz (SGPT) = < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, és akkor =< 5-szörös intézményi ULN elfogadható (azon belül) 28 nappal a kezelés megkezdése előtt)
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc (a kezelés megkezdése előtt 28 napon belül)
• Proteinuria – a vizelet fehérje:kreatinin aránya (UPC) =< 1 VAGY =< 2+ proteinuria két egymást követő vizelet-/mérőpálca-teszten, amelyeket legalább 1 hetes időközzel végeztek; a 2+ proteinuriában szenvedő betegek nívópálcikán szintén =< 0,5 UPC-vel kell rendelkezniük 2 egymást követő mintán (a terápia beadását megelőző 28 napon belül)
• Az orális gyógyszer lenyelésének és megtartásának képessége
• Az olaparib és a cediranib hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert; Emiatt és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes nőknek, valamint a szexuálisan aktív férfibetegeknek és partnereiknek bele kell állapodniuk két rendkívül hatékony fogamzásgátlási forma kombinációs alkalmazásába a kezelés időtartama alatt. a vizsgálatban való részvétel és az olaparib és a cediranib beadása után 3 hónapig; ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

• Fogamzóképes korban lévő nők esetében posztmenopauzás vagy nem terhes állapot, amelyet negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt igazol a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül; A posztmenopauzális állapotot a következőképpen határozzák meg:

  • Életkor >= 60 év, ill

  • 60 év alatti életkor az alábbi feltételek bármelyikével:

    • amenorrhoeás több mint 1 évig kemoterápia és/vagy hormonális kezelés hiányában,
    • luteinizáló hormon és/vagy tüszőstimuláló hormon és/vagy ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban,
    • Sugárzás által kiváltott peteeltávolítás az utolsó menstruációval több mint 1 éve,
    • Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év,
    • Sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A résztvevőknek rendelkezésre kell állniuk az elemzéshez rendelkezésre álló archív tumorszövettel (legalább 20 5 um-os tárgylemez), vagy át kell tudniuk esniük a friss tumorszövet biopsziájának alapvonalán.
• Megfelelően szabályozott vérnyomás; (a szisztolés vérnyomás [SBP] = < 140 Hgmm és a diasztolés vérnyomás [DBP] = < 90 Hgmm) legfeljebb három vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel; a résztvevők vérnyomásának (BP) =< 140/90-nek kell lennie a klinikán vagy a kórházban, amelyet egy egészségügyi szakember mért fel a vizsgálat megkezdése előtt 2 héten belül; erősen ajánlott, hogy a 3 vérnyomáscsökkentő gyógyszert szedő résztvevőket egy kardiológus vagy egy alapellátó orvos kövesse a vérnyomás kezelésére a vizsgálat alatt
• Megfelelően szabályozott pajzsmirigyműködés, pajzsmirigy-működési zavar tünetei nélkül; a betegek pajzsmirigyhormonpótló gyógyszert kaphatnak; Emelkedett pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) normál T4/T3 mellett tünetmentes betegek felvétele megengedett, és ajánlott rutinszerű pajzsmirigyfunkciós vizsgálat elvégzése.

Kizárási kritériumok:

• Olyan betegek, akiknél a vizsgálatba való belépést megelőző 28 napon belül jelentős műtéten vagy traumán estek át; a betegeknek fel kell gyógyulniuk bármely nagyobb műtét következményeiből, és a műtéti sebnek be kell gyógyulnia a kezelés megkezdése előtt
• Azok a betegek, akik a vizsgálatba való belépést megelőző 14 napon belül sugárkezelésben részesültek
• Nem gyógyuló sebben, törésben vagy fekélyben szenvedő betegek
• Azok a betegek, akik nem gyógyultak fel a korábbi rákellenes terápia miatti nemkívánatos eseményekből (azaz maradvány toxicitásuk van > a mellékhatások általános terminológiai kritériumai [CTCAE] 1. fokozat vagy kiindulási állapot, az alopecia kivételével)
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• A tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokban vagy leptomeningeális karcinomatózisban szenvedő betegeket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, és mert gyakran fejlődik ki náluk progresszív neurológiai diszfunkció, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését; kivételek közé tartoznak azok a betegek, akik korábban már kezeltek központi idegrendszeri áttéteket, vagy akik tünetmentesek, centiméter alatti áttéttel rendelkeznek, és a vizsgálatba való belépés előtt legalább egy hétig nem igényelnek szteroidot vagy görcsroham elleni gyógyszert; szűrés központi idegrendszeri képalkotó vizsgálatokkal (CT vagy MRI) szükséges
• Az olaparibhoz, cediranibhoz, karboplatinhoz, ciszplatinhoz vagy etopozidhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók a történelemben
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében myelodysplasiás szindróma (MDS) szerepel
• Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében akut myeloid leukémia (AML) szerepel, vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bármilyen más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel a vizsgálatban a kezelés megkezdése előtt 3 éven belül; kivételek a következők: betegek, akiknek a kórelőzményében rosszindulatú daganatok (az AML kivételével) szerepeltek, amelyeket kúraszerűen kezeltek, és amelyek a vizsgálatba való belépés előtt 3 éven belül nem jelentkeztek; kimetszett bőr bazális és laphámsejtes karcinómák; és teljesen resected carcinoma in situ bármilyen típusú

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességekben szenvedő betegek, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • A bélelzáródás klinikailag jelentős jelei és/vagy tünetei a kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül
  • Hasi tályog a kórtörténetében a kezelés megkezdése előtti 3 hónapon belül
  • Gasztrointesztinális (GI) perforáció a kórtörténetben a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül
  • Hasi fisztula bizonyítéka a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül; az anamnézisben szereplő hasi sipoly akkor tekinthető megfelelőnek, ha a sipolyt műtéti úton javították, és a kezelés megkezdése előtt legalább 6 hónapig nem volt sipolyra utaló jel, és a betegnél alacsony a kiújuló fistula kockázata.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében cerebrovascularis baleset szerepel, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), tüdőembóliát vagy nem megfelelően kezelt mélyvénás trombózist (DVT) az elmúlt 3 hónapban; Megjegyzés: A közelmúltban MVT-ben szenvedő résztvevők, akiket legalább 6 hétig terápiás antikoagulánsokkal kezeltek, jogosultak a részvételre, kivéve a warfarinnal kezelt résztvevőket, amely ebben a vizsgálatban tilos; más orális antikoagulánsok is megengedettek az általános vezető kutatóval (PI) folytatott megbeszélést követően, de a rövid felezési idejű, kis molekulatömegű heparinok erősen előnyben részesítendők.
• Aktív vérzéses diatézisben szenvedő betegek
• 2,5 ml-t meghaladó hemoptysisben szenvedő betegek a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 héten belül
• Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A4 inhibitorok vagy induktorok, nem alkalmazhatók; a szükséges kimosódási időszak erős inhibitorok esetén 2 hét, közepesen erős inhibitorok esetén legalább egy hét; a szükséges kiürülési időszak az olaparib-kezelés megkezdése előtt 5 hét az enzalutamid vagy a fenobarbitál, és 4 hét az egyéb szerek esetében
• Fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin vagy valproinsav egyidejű kezelését igénylő betegek

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését; konkrétan azok a betegek, akiknél a kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül a következők bármelyikét észlelték:

  • Akut miokardiális infarktus
  • Instabil angina
  • A New York Heart Association funkcionális besorolása a III vagy IV
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < a normál alsó határa (LLN) az intézményi irányelvek szerint, vagy 55%
  • Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy kettős köldökzsinórvér transzplantáció
  • Aktív hepatitisben (B vagy C) szenvedő betegek
  • Aktív pneumonitisben szenvedő betegek
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az olaparib és a cediranib olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak; mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya olaparibbal vagy cediranibbal történő kezelése után, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát olaparibbal vagy cediranibbal kezelik; ezek a potenciális kockázatok a tanulmányban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő, humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek nem alkalmasak az olaparibbal és a cediranibbal való farmakokinetikai kölcsönhatások lehetősége miatt; ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük a napi vérnyomásértékek ellenőrzésére és rögzítésére, ha cediranibot kapnak