Olaparib, Cediranib maleát a standardní chemoterapie v léčbě pacientů s malobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza rozsáhlého malobuněčného karcinomu plic bez předchozí systémové léčby
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí) jako >= 20 mm (>= 2 cm) ) konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 3 x 10^9/l (během 28 dnů před podáním léčby)
• Žádné znaky naznačující myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve (během 28 dnů před podáním léčby)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (během 28 dnů před podáním léčby)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mcL (během 28 dnů před podáním léčby)
• Hemoglobin >= 10 g/dl bez krevní transfuze do 28 dnů od zahájení léčby (do 28 dnů před podáním léčby)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (do 28 dnů před podáním léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)/alaninaminotransferáza (ALT) sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT) =< 2,5 x ústavní ULN, pokud nejsou přítomny metastázy v játrech a pak je přijatelné =< 5 x ústavní ULN (v rámci 28 dní před zahájením léčby)
• Clearance kreatininu >= 50 ml/min (během 28 dnů před zahájením léčby)
• Proteinurie – poměr protein:kreatinin v moči (UPC) =< 1 NEBO =< 2+ proteinurie ve dvou po sobě jdoucích rozborech moči/testech proužkem provedených v intervalu nejméně 1 týdne; pacienti s proteinurií 2+ na proužku musí mít také UPC =< 0,5 na 2 po sobě jdoucích vzorcích (během 28 dnů před podáním léčby)
• Schopnost polykat a uchovávat perorální léky
• Účinky olaparibu a cediranibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu a protože je známo, že další terapeutické látky použité v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži a jejich partneři, kteří jsou sexuálně aktivní, souhlasit s používáním dvou vysoce účinných forem antikoncepce v kombinaci po dobu trvání účast ve studii a po dobu 3 měsíců po dokončení podávání olaparibu a cediranibu; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře

• Postmenopauza nebo důkaz netěhotného stavu u žen ve fertilním věku potvrzený negativním těhotenským testem v moči nebo séru během 7 dnů před zahájením léčby; postmenopauzální stav je definován jako:

  • Věk >= 60 let, popř

  • Věk < 60 s některou nebo více z níže uvedených podmínek:

    • amenorea >= 1 rok bez chemoterapie a/nebo hormonální léčby,
    • hladiny luteinizačního hormonu a/nebo folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí,
    • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem,
    • Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace,
    • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Účastníci musí mít k dispozici archivní nádorovou tkáň pro analýzu (minimálně 20 5 um sklíčko) nebo být schopni podstoupit základní biopsii čerstvé nádorové tkáně
• Přiměřeně kontrolovaný krevní tlak; (definovaný jako systolický krevní tlak [SBP] =< 140 mmHg a diastolický krevní tlak [DBP] =< 90 mmHg) na maximálně třech antihypertenzních lécích; účastníci musí mít krevní tlak (BP) =< 140/90 naměřený na klinice nebo v nemocničním prostředí lékařem do 2 týdnů před zahájením studie; důrazně se doporučuje, aby účastníci, kteří užívají 3 antihypertenzní léky, byli během studie sledováni kardiologem nebo lékařem primární péče kvůli léčbě BP
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy; pacienti mohou užívat substituční hormony štítné žlázy; asymptomatičtí pacienti se zvýšeným hormonem stimulujícím štítnou žlázu (TSH) s normálním T4/T3 se mohou zapsat a doporučuje se, aby následovali rutinní test funkce štítné žlázy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří měli velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před vstupem do studie; pacienti se musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku a operační rána by se měla před zahájením léčby zahojit
• Pacienti, kteří podstoupili radioterapii během 14 dnů před vstupem do studie
• Pacienti s nehojící se ranou, zlomeninou nebo vředem
• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích příhod v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > Obecná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody [CTCAE] stupeň 1 nebo výchozí stav, s výjimkou alopecie)
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózou by měli být z této klinické studie vyloučeni kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zkreslila hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; výjimky zahrnují pacienty s dříve léčenými metastázami do CNS nebo pacienty s asymptomatickými, subcentimetrovými metastázami a nemají žádnou potřebu steroidů nebo léků proti záchvatům alespoň jeden týden před vstupem do studie; je vyžadován screening pomocí zobrazovacích studií CNS (CT nebo MRI).
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako olaparib, cediranib, karboplatina, cisplatina nebo etoposid
• Pacienti s anamnézou myelodysplastického syndromu (MDS)
• Pacienti s anamnézou akutní myeloidní leukémie (AML) nebo pacienti s anamnézou jakékoli jiné primární malignity během 3 let před zahájením léčby v této studii; výjimky zahrnují: pacienty s anamnézou malignit (jiných než AML), které byly léčeny kurativním způsobem a neopakovaly se během 3 let před vstupem do studie; resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže; a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu

• Pacienti s klinicky významnými gastrointestinálními abnormalitami, včetně, ale bez omezení na:

  • Klinicky významné známky a/nebo příznaky střevní obstrukce během 3 měsíců před zahájením léčby
  • Intraabdominální absces v anamnéze do 3 měsíců před zahájením léčby
  • Anamnéza gastrointestinální (GI) perforace během 6 měsíců před zahájením léčby
  • Důkaz břišní píštěle během 6 měsíců před zahájením léčby; anamnéza abdominální píštěle bude považována za způsobilou, pokud byla píštěl chirurgicky opravena a po dobu nejméně 6 měsíců před zahájením léčby nebyly žádné známky píštěle a má se za to, že pacient má nízké riziko recidivy píštěle
• Pacienti s anamnézou cerebrovaskulární příhody včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo nedostatečně léčené hluboké žilní trombózy (DVT) během posledních 3 měsíců; Poznámka: Účastníci s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulancii po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí, s výjimkou účastníků léčených warfarinem, který je v této studii zakázán; jiná perorální antikoagulancia mohou být povolena po projednání s hlavním řešitelem (PI), ale silně preferovány jsou nízkomolekulární hepariny s krátkým poločasem rozpadu
• Pacienti s prokázanou aktivní krvácivou diatézou
• Pacienti s hemoptýzou přesahující 2,5 ml během 6 týdnů před první dávkou studovaného léku
• Pacienti užívající jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4, nejsou způsobilí; požadovaná vymývací doba pro silné inhibitory je 2 týdny a alespoň jeden týden pro středně silné inhibitory; požadované vymývací období před zahájením léčby olaparibem je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 4 týdny pro jiné léky
• Pacienti vyžadující souběžnou léčbu fenytoinem, fenobarbitalem, karbamazepinem nebo kyselinou valproovou

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na uvedené, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie; konkrétně jsou vyloučeni pacienti s kterýmkoli z následujících stavů během 6 měsíců před zahájením léčby:

  • Akutní infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Funkční klasifikace podle New York Heart Association III nebo IV
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < dolní hranice normálu (LLN) podle institucionálních doporučení nebo 55 %
  • Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo dvojitá transplantace pupečníkové krve
  • Pacienti s aktivní hepatitidou (B nebo C)
  • Pacienti s aktivní pneumonitidou
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib a cediranib jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky olaparibem nebo cediranibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena olaparibem nebo cediranibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinační antiretrovirové léčbě nejsou vhodní kvůli možnosti farmakokinetických interakcí s olaparibem a cediranibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Pacienti musí být ochotni a schopni kontrolovat a zaznamenávat denní hodnoty krevního tlaku, pokud dostávají cediranib