Étude d'ASN003 chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• consentement éclairé écrit obtenu avant toute procédure liée à l'étude.
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est : 0-1
• Partie A uniquement : tumeurs solides métastatiques et/ou avancées confirmées histologiquement ou cytologiquement avec maladie évolutive documentée pour lesquelles aucun autre traitement standard n'est indiqué.

• Partie B uniquement : 5. Confirmé histologiquement ou cytologiquement, sélectionné moléculairement (c.-à-d. BRAFV600 positif et/ou mutation PI3K positive) tumeurs solides avancées. La caractérisation moléculaire préalable doit être basée sur un test approuvé par la réglementation ou un test validé analytiquement.

  • Groupe 1 : mélanome métastatique ou récurrent BRAFV600 positif après échec d'un traitement antérieur avec un traitement standard tel qu'un inhibiteur de point de contrôle et un inhibiteur de B-RAF approuvé (vemurafenib ou dabrafenib)
  • Groupe 2 : carcinome colorectal métastatique (CCR) BRAFV600 positif ou carcinome pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avancé après échec d'au moins deux lignes de traitement standard antérieur ou pour lequel aucun autre traitement standard n'est indiqué.
  • Groupe 3 : Tumeurs solides avancées avec altérations de la voie PI3K (mutation PIK3CA ou perte de PTEN) après échec d'au moins une ligne de traitement standard antérieur ou pour lesquelles aucun autre traitement standard n'est indiqué. Un traitement antérieur peut ne pas inclure d'inhibiteurs de la voie PI3K.
• Valeurs hématologiques de dépistage des éléments suivants : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μL, plaquettes ≥ 100 000/μL, hémoglobine ≥ 10 g/dL (sans support transfusionnel) ;
• Valeurs chimiques de dépistage des éléments suivants : alanine aminotransférase (ALT) et aspartate transaminase (AST) ≤ 3,0 × limite supérieure de la plage de référence normale (LSN), bilirubine totale ≤ 2 × LSN, créatinine ≤ 1,5 × LSN, glycémie à jeun < 140 mg/dL, hémoglobine A1C ≤ LSN, albumine ≥ 2,8 g/dL.
• Dépistage du panel lipidique à jeun : cholestérol LDL < 190 mg/dL, triglycérides < 300 mg/dL
• Le sujet est disposé et capable de se conformer à toutes les visites et évaluations requises par le protocole, y compris la biopsie s'il est affecté à la cohorte d'expansion MTD ;

Critère d'exclusion:

• Avoir reçu une chimiothérapie antérieure, une autre thérapie expérimentale ou une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le jour 1 ;
• Avoir reçu un traitement anticancéreux oral avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase par voie orale dans les 14 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue.
• Avoir reçu un traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux dans les 6 semaines suivant la première dose du jour 1 ;
• Le sujet a reçu un vaccin à virus vivant au cours des 8 semaines précédentes.
• Avoir des métastases connues du système nerveux central ou une tumeur primaire (Partie A). Les métastases du SNC déjà traitées sont autorisées dans la partie B. Les métastases du SNC doivent être petites et discrètes ; stable pendant au moins 30 jours sans avoir besoin de prednisone concomitante pour la gestion des symptômes. Aucune maladie leptoméningée n'est autorisée. reçoit des doses thérapeutiques de corticostéroïdes (> 20 mg de prednisone par jour ou équivalent );

• A une condition médicale concomitante grave telle que :

  • antécédents de diabète sucré, type 1 ou type 2,
  • maladie auto-immune connue, diathèse hémorragique connue, antécédents d'insuffisance cardiaque congestive New York Heart Association (NYHA) classe III ou IV ;
  • hypertension non contrôlée (TA systolique ≥ 139 mmHg ou TA diastolique ≥ 89 mmHg) au dépistage, malgré un traitement antihypertenseur optimal,
  • maladie cardiaque cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter : infarctus du myocarde ou événements thrombotiques artériels au cours des 6 derniers mois, angor sévère ou instable ou mesure connue de la fraction d'éjection cardiaque < 50 % ;
  • antécédent ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ; Anomalies de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations considérées par l'investigateur comme étant cliniquement significatives ou QTcF ≥ 450 millisecondes, quelle que soit la signification clinique, lors du dépistage. Un ECG anormal peut être confirmé par une nouvelle évaluation. Pour les sujets avec QTcF ≥ 450 msec sur l'ECG initial, la moyenne des deux évaluations QTcF déterminera l'éligibilité ;
  • maladie psychiatrique incontrôlée;
  • infection persistante grave dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ;
  • maladie ou affection gastro-intestinale connue pouvant affecter l'absorption d'ASN003 ;
  • hépatite virale active ou symptomatique connue, maladie hépatique chronique ou cirrhose du foie ;
  • glaucome connu ou autres affections oculaires préexistantes susceptibles d'exposer le patient à des toxicités oculaires.
  • toute condition ou situation connue qui peut exposer le patient à un risque significatif, peut confondre les résultats de l'étude ou peut interférer de manière significative avec la participation du sujet à l'étude
• Sujets féminins enceintes ou allaitant