Estudo de ASN003 em Indivíduos com Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

• consentimento informado por escrito obtido antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group: 0-1
• Parte A somente: Tumores sólidos metastáticos e/ou sólidos avançados confirmados histológica ou citologicamente com doença progressiva documentada para os quais nenhuma terapia padrão adicional é indicada.

• Parte B apenas: 5. Confirmado histologicamente ou citologicamente, selecionado molecularmente (ou seja, BRAFV600 positivo e/ou mutação PI3K positiva) tumores sólidos avançados. A caracterização molecular prévia deve ser baseada em um ensaio aprovado pela regulamentação ou um ensaio validado analiticamente.

  • Grupo 1: BRAFV600 positivo metastático ou melanoma recorrente após falha do tratamento anterior com terapia padrão, como um inibidor de checkpoint e um inibidor B-RAF aprovado (vemurafenib ou dabrafenib)
  • Grupo 2: carcinoma colorretal (CRC) metastático positivo para BRAFV600 ou carcinoma pulmonar de células não pequenas avançado (CPNPC) após falha de pelo menos duas linhas de terapia padrão anterior ou para quem nenhuma terapia padrão adicional é indicada.
  • Grupo 3: Tumores sólidos avançados com alterações da via PI3K (mutação PIK3CA ou perda PTEN) após falha de pelo menos uma linha de terapia padrão anterior ou para os quais nenhuma terapia padrão adicional é indicada. O tratamento anterior pode não incluir inibidores da via PI3K.
• Valores hematológicos de triagem do seguinte: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1000/μL, plaquetas ≥ 100.000/μL, hemoglobina ≥ 10 g/dL (sem suporte transfusional);
• Valores químicos de triagem do seguinte: alanina aminotransferase (ALT) e aspartato transaminase (AST) ≤ 3,0 × limite superior do intervalo de referência normal (LSN), bilirrubina total ≤ 2 × LSN, creatinina ≤ 1,5 × LSN, glicemia de jejum < 140 mg/dL, hemoglobina A1C ≤ LSN, albumina ≥ 2,8 g/dL.
• Painel de triagem de lipídios em jejum: colesterol LDL < 190 mg/dL, triglicerídeos < 300 mg/dL
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir todas as visitas e avaliações exigidas pelo protocolo, incluindo biópsia se designado para a coorte de expansão MTD;

Critério de exclusão:

• Ter recebido quimioterapia anterior, outra terapia experimental ou cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas do Dia 1;
• Ter recebido terapia anticancerígena oral com inibidores orais de tirosina quinase em 14 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo.
• Ter recebido tratamento anterior com anticorpos monoclonais dentro de 6 semanas da primeira dose do Dia 1;
• O sujeito recebeu uma vacina de vírus vivo nas 8 semanas anteriores.
• Ter conhecido metástase do sistema nervoso central ou tumor primário (Parte A). A metástase do SNC previamente tratada é permitida na Parte B. A metástase do SNC deve ser pequena e discreta; estável por pelo menos 30 dias sem a necessidade de prednisona concomitante para controle dos sintomas. Nenhuma doença leptomeníngea é permitida. Está recebendo doses terapêuticas de corticosteroides (>20 mg de prednisona diariamente ou equivalente);

• Tem uma condição médica concomitante grave, como:

  • história de Diabetes Mellitus, tipo 1 ou tipo 2,
  • doença autoimune conhecida, diátese hemorrágica conhecida, história de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
  • hipertensão não controlada (PA sistólica ≥ 139 mmHg ou PA diastólica ≥ 89 mmHg) na triagem, apesar da terapia anti-hipertensiva ideal,
  • doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo, entre outros: infarto do miocárdio ou eventos trombóticos arteriais nos últimos 6 meses, angina grave ou instável ou medição conhecida da fração de ejeção cardíaca < 50%;
  • história ou história familiar de síndrome do QT longo; Anormalidades do eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações consideradas pelo investigador como clinicamente significativas ou QTcF ≥ 450 milissegundos, independentemente da significância clínica, na triagem. O ECG anormal pode ser confirmado com uma avaliação repetida. Para indivíduos com QTcF ≥ 450 ms no ECG inicial, a média das duas avaliações de QTcF determinará a elegibilidade;
  • doença psiquiátrica descontrolada;
  • infecção grave persistente dentro de 14 dias antes do início da medicação do estudo;
  • doença ou condição gastrointestinal conhecida que pode afetar a absorção de ASN003;
  • hepatite viral ativa ou sintomática conhecida, doença hepática crônica ou cirrose hepática;
  • glaucoma conhecido ou outras condições oculares pré-existentes que possam colocar o paciente em risco de toxicidade ocular.
  • qualquer condição ou situação conhecida que possa colocar o paciente em risco significativo, confundir os resultados do estudo ou interferir significativamente na participação do sujeito no estudo
• Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando