ASN003 在晚期实体瘤受试者中的研究

纳入标准：

• 在任何与研究相关的程序之前获得的书面知情同意书。
• 东部合作肿瘤组表现状态：0-1
• 仅限 A 部分：经组织学或细胞学证实的转移性和/或晚期实体瘤，有记录的进展性疾病，无需进一步标准治疗。

• 仅限 B 部分： 5. 组织学或细胞学证实，分子选择（即 BRAFV600 阳性和/或 PI3K 突变阳性）晚期实体瘤。 先前的分子表征应基于使用监管批准的测定或经过分析验证的测定。

  • 第 1 组：既往标准疗法（如检查点抑制剂和批准的 B-RAF 抑制剂（vemurafenib 或 dabrafenib））治疗失败后 BRAFV600 阳性转移性或复发性黑色素瘤
  • 第 2 组：BRAFV600 阳性转移性结直肠癌 (CRC) 或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 在至少两行先前标准治疗失败后或没有进一步标准治疗的指征。
  • 第 3 组：在至少一种既往标准治疗失败后或没有进一步标准治疗指征的晚期实体瘤，具有 PI3K 通路改变（PIK3CA 突变或 PTEN 丢失）。 之前的治疗可能不包括 PI3K 通路抑制剂。
• 筛查血液学值如下：中性粒细胞绝对计数≥1000/μL，血小板≥100,000/μL，血红蛋白≥10g/dL（无输血支持）；
• 筛选以下化学值：丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 3.0 × 正常参考范围上限 (ULN)，总胆红素 ≤ 2 × ULN，肌酐 ≤ 1.5 × ULN，空腹血糖 < 140 mg/dL，血红蛋白 A1C ≤ ULN，白蛋白 ≥ 2.8 g/dL。
• 空腹血脂筛查：LDL 胆固醇 < 190 mg/dL，甘油三酯 < 300 mg/dL
• 受试者愿意并能够遵守所有协议要求的访问和评估，如果分配到 MTD 扩展队列，则包括活检；

排除标准：

• 在第 1 天后的 4 周内接受过先前的化疗、其他研究性治疗或大手术；
• 在 14 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受口服酪氨酸激酶抑制剂的口服抗癌治疗。
• 在第 1 天首次给药后的 6 周内接受过单克隆抗体治疗；
• 受试者在过去 8 周内接受过活病毒疫苗。
• 已知有中枢神经系统转移或原发肿瘤（A 部分）。 B部分允许既往治疗过的CNS转移。CNS转移必须是小的、离散的转移；稳定至少 30 天，无需同时使用泼尼松来控制症状。 不允许有软脑膜疾病。 正在接受治疗剂量的皮质类固醇（每日 > 20 毫克泼尼松或同等剂量）；

• 有严重的并发疾病，例如：

  • 1型或2型糖尿病史，
  • 已知的自身免疫性疾病、已知的出血素质、纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭病史；
  • 筛选时不受控制的高血压（收缩压≥139mmHg或舒张压≥89mmHg），尽管进行了最佳的抗高血压治疗，
  • 具有临床意义的心脏病，包括但不限于：心肌梗塞，或过去 6 个月内的动脉血栓事件，严重或不稳定的心绞痛，或已知的心脏射血分数测量值 < 50%；
  • 长 QT 综合征的病史或家族史；筛选时研究者认为具有临床意义的 12 导联心电图 (ECG) 异常或 QTcF ≥ 450 毫秒，无论临床意义如何。 心电图异常可以通过一次重复评估来确认。 对于初始 ECG 上 QTcF ≥ 450 毫秒的受试者，两次 QTcF 评估的平均值将确定资格；
  • 无法控制的精神疾病；
  • 研究药物开始前 14 天内严重持续感染；
  • 可能影响 ASN003 吸收的已知胃肠道疾病或病症；
  • 已知的活动性或有症状的病毒性肝炎、慢性肝病或肝硬化；
  • 已知的青光眼或其他可能使患者面临眼部毒性风险的既往眼部疾病。
  • 任何可能使患者处于重大风险、可能混淆研究结果或可能严重干扰受试者参与研究的已知状况或情况
• 怀孕或哺乳的女性受试者