Studie van ASN003 bij proefpersonen met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria:

• schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan studiegerelateerde procedures.
• Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus: 0-1
• Alleen deel A: Histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde en/of gevorderde solide tumoren met gedocumenteerde progressieve ziekte waarvoor geen verdere standaardtherapie geïndiceerd is.

• Alleen deel B: 5. Histologisch of cytologisch bevestigd, moleculair geselecteerd (d.w.z. BRAFV600-positief en/of PI3K-mutatiepositief) gevorderde solide tumoren. Voorafgaande moleculaire karakterisering moet gebaseerd zijn op een door de regelgeving goedgekeurde assay of een analytisch gevalideerde assay.

  • Groep 1: BRAFV600-positief gemetastaseerd of recidiverend melanoom na falen van eerdere behandeling met standaardtherapie zoals een checkpoint-remmer en een goedgekeurde B-RAF-remmer (vemurafenib of dabrafenib)
  • Groep 2: BRAFV600-positief gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), of gevorderd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) na falen van ten minste twee lijnen eerdere standaardtherapie of voor wie geen verdere standaardtherapie geïndiceerd is.
  • Groep 3: Gevorderde solide tumoren met veranderingen in de PI3K-route (PIK3CA-mutatie of PTEN-verlies) na falen van ten minste één lijn van eerdere standaardtherapie of voor wie geen verdere standaardtherapie geïndiceerd is. Voorafgaande behandeling omvat mogelijk geen remmers van de PI3K-route.
• Screening van hematologische waarden van het volgende: absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/μl, bloedplaatjes ≥ 100.000/μl, hemoglobine ≥ 10 g/dl (zonder transfusieondersteuning);
• Chemische screeningwaarden van het volgende: alanineaminotransferase (ALT) en aspartaattransaminase (AST) ≤ 3,0 × bovengrens van het normale referentiebereik (ULN), totaal bilirubine ≤ 2 × ULN, creatinine ≤ 1,5 × ULN, nuchtere bloedglucose < 140 mg/dl, hemoglobine A1C ≤ ULN, albumine ≥ 2,8 g/dl.
• Screening nuchter lipidenpanel: LDL-cholesterol < 190 mg/dL, triglyceriden < 300 mg/dL
• Proefpersoon is bereid en in staat om te voldoen aan alle in het protocol vereiste bezoeken en beoordelingen, inclusief biopsie indien toegewezen aan het MTD-expansiecohort;

Uitsluitingscriteria:

• Eerder chemotherapie, andere onderzoekstherapie of een grote operatie hebben ondergaan binnen 4 weken na dag 1;
• Orale antikankertherapie met orale tyrosinekinaseremmers hebben gekregen binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is.
• eerder zijn behandeld met monoklonale antilichamen binnen 6 weken na de eerste dosis van dag 1;
• De proefpersoon heeft in de afgelopen 8 weken een levend virusvaccin gekregen.
• Bekende metastasen van het centrale zenuwstelsel of primaire tumor (deel A). Eerder behandelde CZS-metastasen zijn toegestaan ​​in deel B. CZS-metastasen moeten kleine, afzonderlijke metastasen zijn; stabiel gedurende ten minste 30 dagen zonder de noodzaak van gelijktijdige prednison voor symptoombeheersing. Leptomeningeale ziekte is niet toegestaan. krijgt therapeutische doses corticosteroïden (> 20 mg prednison per dag of equivalent);

• Heeft een ernstige gelijktijdige medische aandoening zoals:

  • geschiedenis van diabetes mellitus, type 1 of type 2,
  • bekende auto-immuunziekte, bekende bloedingsdiathese, voorgeschiedenis van congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV;
  • ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 139 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 89 mmHg) bij screening, ondanks optimale antihypertensieve therapie,
  • klinisch significante hartaandoening, inclusief maar niet beperkt tot: myocardinfarct of arteriële trombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of bekende cardiale ejectiefractiemeting van < 50%;
  • geschiedenis of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom; 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) afwijkingen die door de onderzoeker als klinisch significant worden beschouwd of QTcF ≥ 450 milliseconden, ongeacht de klinische significantie, bij screening. Abnormaal ECG kan worden bevestigd met één herhaalde beoordeling. Voor proefpersonen met QTcF ≥ 450 msec op initiële ECG, zal het gemiddelde van de twee QTcF-beoordelingen bepalen of ze in aanmerking komen;
  • ongecontroleerde psychiatrische ziekte;
  • ernstige aanhoudende infectie binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de studiemedicatie;
  • bekende gastro-intestinale ziekte of aandoening die de absorptie van ASN003 kan beïnvloeden;
  • bekende actieve of symptomatische virale hepatitis, chronische leverziekte of levercirrose;
  • bekend glaucoom of andere reeds bestaande oculaire aandoeningen waardoor de patiënt risico loopt op oculaire toxiciteit.
  • elke bekende aandoening of situatie die de patiënt een aanzienlijk risico kan opleveren, de onderzoeksresultaten kan verwarren of de deelname van de proefpersoon aan de studie aanzienlijk kan verstoren
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven