Studio di ASN003 in soggetti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group: 0-1
• Solo parte A: tumori solidi metastatici e/o avanzati confermati istologicamente o citologicamente con malattia progressiva documentata per i quali non è indicata alcuna ulteriore terapia standard.

• Solo parte B: 5. confermato istologicamente o citologicamente, selezionato molecolarmente (es. positivi alla mutazione BRAFV600 e/o positivi alla mutazione PI3K) tumori solidi avanzati. La caratterizzazione molecolare preventiva deve basarsi sull'utilizzo di un saggio approvato dalla normativa o di un saggio validato analiticamente.

  • Gruppo 1: melanoma metastatico o ricorrente BRAFV600 positivo dopo fallimento di un precedente trattamento con terapia standard come un inibitore del checkpoint e un inibitore B-RAF approvato (vemurafenib o dabrafenib)
  • Gruppo 2: carcinoma colorettale metastatico (CRC) positivo per BRAFV600 o carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato (NSCLC) dopo fallimento di almeno due linee di terapia standard precedente o per i quali non è indicata alcuna ulteriore terapia standard.
  • Gruppo 3: tumori solidi avanzati con alterazioni della via PI3K (mutazione PIK3CA o perdita di PTEN) dopo il fallimento di almeno una linea di terapia standard precedente o per i quali non è indicata alcuna ulteriore terapia standard. Il trattamento precedente potrebbe non includere inibitori della via PI3K.
• Valori ematologici di screening dei seguenti: conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/μL, piastrine ≥ 100.000/μL, emoglobina ≥ 10 g/dL (senza supporto trasfusionale);
• Valori chimici di screening dei seguenti: alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 3,0 × limite superiore dell'intervallo di riferimento normale (ULN), bilirubina totale ≤ 2 × ULN, creatinina ≤ 1,5 × ULN, glicemia a digiuno < 140 mg/dL, emoglobina A1C ≤ ULN, albumina ≥ 2,8 g/dL.
• Pannello lipidico a digiuno di screening: colesterolo LDL < 190 mg/dL, trigliceridi < 300 mg/dL
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare tutte le visite e le valutazioni richieste dal protocollo, inclusa la biopsia se assegnato alla coorte di espansione MTD;

Criteri di esclusione:

• - Avere ricevuto in precedenza chemioterapia, altra terapia sperimentale o intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dal giorno 1;
• - Hanno ricevuto una terapia antitumorale orale con inibitori orali della tirosin-chinasi entro 14 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• Hanno ricevuto un precedente trattamento con anticorpi monoclonali entro 6 settimane dalla prima dose del giorno 1;
• Il soggetto ha ricevuto un vaccino con virus vivo nelle 8 settimane precedenti.
• Avere metastasi note del sistema nervoso centrale o tumore primario (Parte A). Le metastasi del SNC trattate in precedenza sono consentite nella Parte B. Le metastasi del SNC devono essere metastasi piccole e discrete; stabile per almeno 30 giorni senza necessità di prednisone concomitante per la gestione dei sintomi. Non è ammessa alcuna malattia leptomeningea. Sta ricevendo dosi terapeutiche di corticosteroidi (> 20 mg di prednisone al giorno o equivalente);

• Ha una grave condizione medica concomitante come:

  • storia di diabete mellito, tipo 1 o tipo 2,
  • malattia autoimmune nota, diatesi emorragica nota, anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia classe III o IV secondo la New York Heart Association (NYHA);
  • ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 139 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 89 mmHg) allo screening, nonostante la terapia antipertensiva ottimale,
  • cardiopatia clinicamente significativa, inclusi ma non limitati a: infarto del miocardio o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile o misurazione nota della frazione di eiezione cardiaca <50%;
  • storia o storia familiare di sindrome del QT lungo; Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni considerate dallo sperimentatore clinicamente significative o QTcF ≥ 450 millisecondi, indipendentemente dal significato clinico, allo screening. L'ECG anomalo può essere confermato con una valutazione ripetuta. Per i soggetti con QTcF ≥ 450 msec all'ECG iniziale, la media delle due valutazioni QTcF determinerà l'idoneità;
  • malattia psichiatrica incontrollata;
  • grave infezione persistente entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio;
  • malattia o condizione gastrointestinale nota che può influenzare l'assorbimento di ASN003;
  • epatite virale attiva o sintomatica nota, malattia epatica cronica o cirrosi epatica;
  • glaucoma noto o altre condizioni oculari preesistenti che possono mettere il paziente a rischio di tossicità oculare.
  • qualsiasi condizione o situazione nota che possa esporre il paziente a un rischio significativo, confondere i risultati dello studio o interferire in modo significativo con la partecipazione del soggetto allo studio
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento