Undersøgelse af ASN003 i emner med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• skriftligt informeret samtykke indhentet forud for undersøgelsesrelaterede procedurer.
• Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status: 0-1
• Kun del A: Histologisk eller cytologisk bekræftede metastatiske og/eller fremskredne solide tumorer med dokumenteret progressiv sygdom, for hvem der ikke er indiceret yderligere standardbehandling.

• Kun del B: 5. Histologisk eller cytologisk bekræftet, molekylært udvalgt (dvs. BRAFV600 positive og/eller PI3K mutationspositive) fremskredne solide tumorer. Forudgående molekylær karakterisering bør baseres på et regulatorisk godkendt assay eller analytisk valideret assay.

  • Gruppe 1: BRAFV600 positivt metastatisk eller tilbagevendende melanom efter svigt af tidligere behandling med standardterapi såsom en checkpoint-hæmmer og en godkendt B-RAF-hæmmer (vemurafenib eller dabrafenib)
  • Gruppe 2: BRAFV600 positivt metastatisk kolorektalt karcinom (CRC) eller fremskreden ikke-småcellet lungekarcinom (NSCLC) efter svigt af mindst to linjer med tidligere standardbehandling, eller for hvem der ikke er indiceret yderligere standardbehandling.
  • Gruppe 3: Avancerede solide tumorer med ændringer i PI3K-veje (PIK3CA-mutation eller PTEN-tab) efter svigt af mindst én linje af tidligere standardbehandling, eller for hvem der ikke er indiceret yderligere standardterapi. Tidligere behandling omfatter muligvis ikke hæmmere af PI3K-vejen.
• Screening af hæmatologiske værdier af følgende: absolut neutrofiltal ≥ 1000/μL, blodplader ≥ 100.000/μL, hæmoglobin ≥ 10 g/dL (uden transfusionsstøtte);
• Screeningskemiværdier for følgende: alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 3,0 × øvre grænse for det normale referenceområde (ULN), total bilirubin ≤ 2 × ULN, kreatinin ≤ 1,5 × ULN, fastende blodsukker < 140 mg/dL, hæmoglobin A1C ≤ ULN, albumin ≥ 2,8 g/dL.
• Screening af fastende lipidpanel: LDL-kolesterol < 190 mg/dL, triglycerider < 300 mg/dL
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde alle besøg og vurderinger, der kræves af protokol, inklusive biopsi, hvis det tildeles MTD-ekspansionskohorten;

Ekskluderingskriterier:

• Har modtaget tidligere kemoterapi, anden undersøgelsesterapi eller større operation inden for 4 uger efter dag 1;
• Har modtaget oral anti-cancerbehandling med orale tyrosinkinasehæmmere inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst.
• Har modtaget tidligere behandling med monoklonale antistoffer inden for 6 uger efter første dosis af dag 1;
• Forsøgspersonen har modtaget en levende virusvaccine inden for de foregående 8 uger.
• Har kendt metastaser i centralnervesystemet eller primær tumor (del A). Tidligere behandlet, CNS-metastaser er tilladt i del B. CNS-metastaser skal være små, diskrete metastaser; stabil i mindst 30 dage uden behov for samtidig prednison til symptombehandling. Ingen leptomeningeal sygdom er tilladt. Får terapeutiske doser af kortikosteroider (>20 mg prednison dagligt eller tilsvarende);

• Har en alvorlig samtidig medicinsk tilstand såsom:

  • historie med diabetes mellitus, type 1 eller type 2,
  • kendt autoimmun sygdom, kendt blødende diatese, historie med kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV;
  • ukontrolleret hypertension (systolisk BP ≥ 139 mmHg eller diastolisk BP ≥ 89 mmHg) ved screening på trods af optimal antihypertensiv behandling,
  • klinisk signifikant hjertesygdom, herunder, men ikke begrænset til: myokardieinfarkt eller arterielle trombotiske hændelser inden for de seneste 6 måneder, svær eller ustabil angina eller kendt hjerteudstødningsfraktion på < 50 %;
  • historie eller familiehistorie med lang QT-syndrom; 12-aflednings-elektrokardiogram (EKG) abnormiteter, der af investigator anses for at være klinisk signifikante eller QTcF ≥ 450 millisekunder, uanset klinisk betydning, ved screening. Unormalt EKG kan bekræftes med én gentagen vurdering. For forsøgspersoner med QTcF ≥ 450 msek ved indledende EKG, vil gennemsnittet af de to QTcF-vurderinger afgøre egnethed;
  • ukontrolleret psykiatrisk sygdom;
  • alvorlig vedvarende infektion inden for 14 dage før starten af ​​undersøgelsesmedicinering;
  • kendt gastrointestinal sygdom eller tilstand, som kan påvirke absorptionen af ​​ASN003;
  • kendt aktiv eller symptomatisk viral hepatitis, kronisk leversygdom eller levercirrhose;
  • kendt glaukom eller andre allerede eksisterende okulære tilstande, der kan sætte patienten i fare for okulær toksicitet.
  • enhver kendt tilstand eller situation, som kan sætte patienten i væsentlig risiko, kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen væsentligt.
• Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide eller ammer