Studie av ASN003 i ämnen med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

• skriftligt informerat samtycke som erhållits före eventuella studierelaterade procedurer.
• Eastern Cooperative Oncology Group Prestationsstatus: 0-1
• Endast del A: Histologiskt eller cytologiskt bekräftade metastaserande och/eller avancerade solida tumörer med dokumenterad progressiv sjukdom för vilka ingen ytterligare standardbehandling är indicerad.

• Endast del B: 5. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade, molekylärt utvalda (dvs. BRAFV600-positiva och/eller PI3K-mutationspositiva) avancerade solida tumörer. Tidigare molekylär karakterisering bör baseras på en regulatorisk godkänd analys eller analytiskt validerad analys.

  • Grupp 1: BRAFV600 positivt metastaserande eller återkommande melanom efter misslyckande av tidigare behandling med standardterapi såsom en checkpoint-hämmare och en godkänd B-RAF-hämmare (vemurafenib eller dabrafenib)
  • Grupp 2: BRAFV600 positivt metastatiskt kolorektalt karcinom (CRC), eller avancerad icke-småcellig lungkarcinom (NSCLC) efter misslyckande av minst två rader av tidigare standardterapi eller för vilka ingen ytterligare standardterapi är indicerad.
  • Grupp 3: Avancerade solida tumörer med förändringar i PI3K-vägen (PIK3CA-mutation eller PTEN-förlust) efter misslyckande av minst en linje av tidigare standardterapi eller för vilka ingen ytterligare standardterapi är indicerad. Tidigare behandling kanske inte inkluderar hämmare av PI3K-vägen.
• Screening av hematologiska värden för följande: absolut antal neutrofiler ≥ 1000/μL, blodplättar ≥ 100 000/μL, hemoglobin ≥ 10 g/dL (utan transfusionsstöd);
• Screeningskemivärden för följande: alaninaminotransferas (ALT) och aspartattransaminas (AST) ≤ 3,0 × övre gräns för det normala referensintervallet (ULN), total bilirubin ≤ 2 × ULN, kreatinin ≤ 1,5 × ULN, fastande blodsocker < 1400 mg/dL, hemoglobin A1C ≤ ULN, albumin ≥ 2,8 g/dL.
• Screening av fastande lipidpanel: LDL-kolesterol < 190 mg/dL, triglycerider < 300 mg/dL
• Försökspersonen är villig och kan följa alla protokoll som krävs för besök och bedömningar, inklusive biopsi om det tilldelas MTD-expansionskohorten;

Exklusions kriterier:

• Har tidigare fått kemoterapi, annan undersökningsterapi eller större operation inom 4 veckor från dag 1;
• Har fått oral anti-cancerbehandling med orala tyrosinkinashämmare inom 14 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre.
• Har tidigare fått behandling med monoklonala antikroppar inom 6 veckor efter första dosen av dag 1;
• Personen har fått ett levande virusvaccin under de senaste 8 veckorna.
• Har känd metastasering i centrala nervsystemet eller primärtumör (del A). Tidigare behandlade, CNS-metastaser tillåts i del B. CNS-metastaser måste vara små, diskreta metastaser; stabil i minst 30 dagar utan behov av samtidig prednison för symtomhantering. Ingen leptomeningeal sjukdom är tillåten. Får terapeutiska doser av kortikosteroider (>20 mg prednison dagligen eller motsvarande);

• Har ett allvarligt samtidig medicinskt tillstånd som:

  • historia av diabetes mellitus, typ 1 eller typ 2,
  • känd autoimmun sjukdom, känd blödningsdiates, historia av kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV;
  • okontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 139 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥ 89 mmHg) vid screening, trots optimal antihypertensiv behandling,
  • kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive men inte begränsat till: hjärtinfarkt eller arteriella trombotiska händelser under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller känd hjärtejektionsfraktionsmätning på < 50 %;
  • historia eller familjehistoria av långt QT-syndrom; 12-avledningselektrokardiogram (EKG) avvikelser som av utredaren anses vara kliniskt signifikanta eller QTcF ≥ 450 millisekunder, oavsett klinisk betydelse, vid screening. Onormalt EKG kan bekräftas med en upprepad bedömning. För försökspersoner med QTcF ≥ 450 msek vid initialt EKG, kommer medelvärdet av de två QTcF-bedömningarna att avgöra kvalificeringen;
  • okontrollerad psykiatrisk sjukdom;
  • allvarlig ihållande infektion inom 14 dagar före start av studiemedicinering;
  • känd gastrointestinal sjukdom eller tillstånd som kan påverka absorptionen av ASN003;
  • känd aktiv eller symptomatisk viral hepatit, kronisk leversjukdom eller levercirros;
  • känt glaukom eller andra redan existerande okulära tillstånd som kan utsätta patienten för risk för okulära toxiciteter.
  • alla kända tillstånd eller situationer som kan utsätta patienten för en betydande risk, kan förvirra studieresultaten eller kan avsevärt störa försökspersonens deltagande i studien
• Kvinnliga försökspersoner som är gravida eller ammar