Studie von ASN003 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• schriftliche Einverständniserklärung, die vor studienbezogenen Verfahren eingeholt wurde.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group: 0-1
• Nur Teil A: Histologisch oder zytologisch bestätigte metastasierte und/oder fortgeschrittene solide Tumoren mit dokumentierter fortschreitender Erkrankung, für die keine weitere Standardtherapie indiziert ist.

• Nur Teil B: 5. Histologisch oder zytologisch bestätigt, molekular selektiert (d. h. BRAFV600-positiv und/oder PI3K-Mutations-positiv) fortgeschrittene solide Tumoren. Die vorherige molekulare Charakterisierung sollte auf der Grundlage eines behördlich zugelassenen Assays oder eines analytisch validierten Assays erfolgen.

  • Gruppe 1: BRAFV600-positives metastasiertes oder rezidivierendes Melanom nach Versagen einer vorherigen Behandlung mit einer Standardtherapie wie einem Checkpoint-Inhibitor und einem zugelassenen B-RAF-Inhibitor (Vemurafenib oder Dabrafenib)
  • Gruppe 2: BRAFV600-positives metastasiertes kolorektales Karzinom (CRC) oder fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) nach Versagen von mindestens zwei Linien einer vorherigen Standardtherapie oder für die keine weitere Standardtherapie indiziert ist.
  • Gruppe 3: Fortgeschrittene solide Tumoren mit Veränderungen des PI3K-Signalwegs (PIK3CA-Mutation oder PTEN-Verlust) nach Versagen mindestens einer Linie der vorherigen Standardtherapie oder für die keine weitere Standardtherapie indiziert ist. Die Vorbehandlung darf keine Inhibitoren des PI3K-Signalwegs enthalten.
• Screening-Hämatologiewerte der folgenden: absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl, Blutplättchen ≥ 100.000/μl, Hämoglobin ≥ 10 g/dl (ohne Transfusionsunterstützung);
• Screening-Chemiewerte der folgenden Werte: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Transaminase (AST) ≤ 3,0 × Obergrenze des normalen Referenzbereichs (ULN), Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN, Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, Nüchtern-Blutzucker < 140 mg/dl, Hämoglobin A1C ≤ ULN, Albumin ≥ 2,8 g/dl.
• Screening-Nüchtern-Lipid-Panel: LDL-Cholesterin < 190 mg/dL, Triglyceride < 300 mg/dL
• - Das Subjekt ist bereit und in der Lage, alle im Protokoll erforderlichen Besuche und Bewertungen einzuhalten, einschließlich Biopsie, wenn es der MTD-Erweiterungskohorte zugewiesen wird;

Ausschlusskriterien:

• Haben innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 eine vorherige Chemotherapie, eine andere Prüftherapie oder eine größere Operation erhalten;
• Eine orale Krebstherapie mit oralen Tyrosinkinase-Inhibitoren innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten erhalten haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis von Tag 1 eine vorherige Behandlung mit monoklonalen Antikörpern erhalten haben;
• Das Subjekt hat innerhalb der letzten 8 Wochen einen Lebendvirusimpfstoff erhalten.
• Haben bekannte Metastasen im Zentralnervensystem oder einen Primärtumor (Teil A). Vorbehandelte ZNS-Metastasen sind in Teil B zulässig. ZNS-Metastasen müssen kleine, diskrete Metastasen sein; stabil für mindestens 30 Tage, ohne dass gleichzeitig Prednison zur Symptombehandlung erforderlich ist. Leptomeningeale Erkrankungen sind nicht erlaubt. Erhält therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (> 20 mg Prednison täglich oder Äquivalent);

• Hat eine ernsthafte gleichzeitige Erkrankung wie:

  • Geschichte von Diabetes Mellitus, Typ 1 oder Typ 2,
  • bekannte Autoimmunerkrankung, bekannte blutende Diathese, kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV in der Vorgeschichte;
  • unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 139 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 89 mmHg) beim Screening trotz optimaler antihypertensiver Therapie,
  • klinisch signifikante Herzerkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina pectoris oder bekannte kardiale Ejektionsfraktionsmessung von < 50 %;
  • Vorgeschichte oder Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms; 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG)-Anomalien, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant angesehen werden, oder QTcF ≥ 450 Millisekunden, unabhängig von der klinischen Signifikanz, beim Screening. Abnormales EKG kann durch eine Wiederholungsbewertung bestätigt werden. Bei Probanden mit QTcF ≥ 450 ms beim anfänglichen EKG bestimmt der Mittelwert der beiden QTcF-Beurteilungen die Eignung;
  • unkontrollierte psychiatrische Erkrankung;
  • schwere persistierende Infektion innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation;
  • bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder -Bedingungen, die die Resorption von ASN003 beeinträchtigen können;
  • bekannte aktive oder symptomatische Virushepatitis, chronische Lebererkrankung oder Leberzirrhose;
  • bekanntes Glaukom oder andere vorbestehende Augenerkrankungen, die den Patienten einem Risiko für Augentoxizität aussetzen können.
  • alle bekannten Zustände oder Situationen, die den Patienten einem erheblichen Risiko aussetzen, die Studienergebnisse verfälschen oder die Teilnahme des Probanden an der Studie erheblich beeinträchtigen können
• Weibliche Probanden, die schwanger sind oder stillen