Изучение ASN003 у субъектов с прогрессирующими солидными опухолями

Критерии включения:

• письменное информированное согласие, полученное до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы: 0-1
• Только часть A: Гистологически или цитологически подтвержденные метастатические и/или распространенные солидные опухоли с документально подтвержденным прогрессирующим заболеванием, для которых не показано дальнейшее стандартное лечение.

• Только часть B: 5. Подтвержденные гистологически или цитологически, отобранные на молекулярном уровне (т.е. Положительные по BRAFV600 и/или положительные по мутации PI3K) распространенные солидные опухоли. Предварительная молекулярная характеристика должна основываться на использовании одобренного регулирующими органами анализа или аналитически подтвержденного анализа.

  • Группа 1: BRAFV600-положительная метастатическая или рецидивирующая меланома после неэффективности предшествующего лечения стандартной терапией, такой как ингибитор контрольной точки и одобренный ингибитор B-RAF (вемурафениб или дабрафениб)
  • Группа 2: BRAFV600-положительная метастатическая колоректальная карцинома (CRC) или запущенная немелкоклеточная карцинома легкого (NSCLC) после неэффективности по крайней мере двух линий предшествующей стандартной терапии или для тех, кому не показана дальнейшая стандартная терапия.
  • Группа 3: запущенные солидные опухоли с изменениями пути PI3K (мутация PIK3CA или потеря PTEN) после неудачи по крайней мере одной линии предшествующей стандартной терапии или для которых дальнейшая стандартная терапия не показана. Предшествующее лечение может не включать ингибиторы пути PI3K.
• Гематологические показатели скрининга: абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл, тромбоциты ≥ 100 000/мкл, гемоглобин ≥ 10 г/дл (без трансфузионной поддержки);
• Значения биохимического скрининга: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 × верхняя граница нормального референтного диапазона (ВГН), общий билирубин ≤ 2 × ВГН, креатинин ≤ 1,5 × ВГН, уровень глюкозы в крови натощак < 140 мг/дл, гемоглобин A1C ≤ ВГН, альбумин ≥ 2,8 г/дл.
• Скрининговая панель липидов натощак: холестерин ЛПНП < 190 мг/дл, триглицериды < 300 мг/дл
• Субъект желает и может соблюдать все посещения и оценки, требуемые протоколом, включая биопсию, если он включен в когорту расширения MTD;

Критерий исключения:

• Получили предшествующую химиотерапию, другую экспериментальную терапию или серьезное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после 1-го дня;
• Получали пероральную противораковую терапию пероральными ингибиторами тирозинкиназы в течение 14 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше.
• Получили предварительное лечение моноклональными антителами в течение 6 недель после первой дозы 1-го дня;
• Субъект получил живую вирусную вакцину в течение предыдущих 8 недель.
• Наличие известных метастазов в центральной нервной системе или первичной опухоли (Часть A). Ранее леченные метастазы в ЦНС разрешены в Части B. Метастазы в ЦНС должны быть небольшими дискретными метастазами; стабилен в течение не менее 30 дней без необходимости одновременного назначения преднизолона для купирования симптомов. Лептоменингиальная болезнь не допускается. Получает терапевтические дозы кортикостероидов (> 20 мг преднизолона в день или эквивалент);

• Имеет серьезные сопутствующие заболевания, такие как:

  • история сахарного диабета, тип 1 или тип 2,
  • известное аутоиммунное заболевание, известный геморрагический диатез, застойная сердечная недостаточность в анамнезе класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
  • неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое АД ≥ 139 мм рт. ст. или диастолическое АД ≥ 89 мм рт. ст.) при скрининге, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию,
  • клинически значимое заболевание сердца, включая, но не ограничиваясь: инфаркт миокарда или артериальные тромботические явления за последние 6 месяцев, тяжелую или нестабильную стенокардию или известное измерение фракции выброса сердца < 50 %;
  • история или семейная история синдрома удлиненного интервала QT; Отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ) в 12 отведениях, расцененные исследователем как клинически значимые, или QTcF ≥ 450 миллисекунд, независимо от клинической значимости, при скрининге. Отклонение от нормы ЭКГ может быть подтверждено одной повторной оценкой. Для субъектов с QTcF ≥ 450 мс на исходной ЭКГ право на участие будет определять среднее значение двух оценок QTcF;
  • неконтролируемое психическое заболевание;
  • серьезная персистирующая инфекция в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата;
  • известное желудочно-кишечное заболевание или состояние, которое может повлиять на абсорбцию ASN003;
  • известный активный или симптоматический вирусный гепатит, хроническое заболевание печени или цирроз печени;
  • известная глаукома или другие ранее существовавшие заболевания глаз, которые могут подвергнуть пациента риску глазной токсичности.
  • любое известное состояние или ситуация, которые могут подвергнуть пациента значительному риску, могут исказить результаты исследования или могут существенно помешать участию субъекта в исследовании.
• Субъекты женского пола, которые беременны или кормят грудью