Estudio de ASN003 en sujetos con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
• Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este: 0-1
• Parte A únicamente: Tumores sólidos avanzados y/o metastásicos confirmados histológica o citológicamente con enfermedad progresiva documentada para los que no está indicada una terapia estándar adicional.

• Parte B únicamente: 5. Confirmado histológica o citológicamente, seleccionado molecularmente (es decir, BRAFV600 positivo y/o mutación PI3K positiva) tumores sólidos avanzados. La caracterización molecular previa debe basarse en un ensayo aprobado por la normativa o un ensayo validado analíticamente.

  • Grupo 1: Melanoma recurrente o metastásico BRAFV600 positivo después del fracaso del tratamiento previo con la terapia estándar, como un inhibidor de puntos de control y un inhibidor de B-RAF aprobado (vemurafenib o dabrafenib)
  • Grupo 2: Carcinoma colorrectal metastásico (CCR) BRAFV600 positivo o carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado después del fracaso de al menos dos líneas de terapia estándar previa o para quienes no está indicada una terapia estándar adicional.
  • Grupo 3: Tumores sólidos avanzados con alteraciones de la vía PI3K (mutación de PIK3CA o pérdida de PTEN) después del fracaso de al menos una línea de terapia estándar previa o para quienes no está indicada una terapia estándar adicional. Es posible que el tratamiento previo no incluya inhibidores de la vía PI3K.
• Valores hematológicos de cribado de lo siguiente: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL, plaquetas ≥ 100 000/μL, hemoglobina ≥ 10 g/dL (sin soporte de transfusión);
• Valores químicos de detección de lo siguiente: alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) ≤ 3,0 × límite superior del rango de referencia normal (ULN), bilirrubina total ≤ 2 × ULN, creatinina ≤ 1,5 × ULN, glucosa en sangre en ayunas < 140 mg/dL, hemoglobina A1C ≤ LSN, albúmina ≥ 2,8 g/dL.
• Cribado panel lipídico en ayunas: colesterol LDL < 190 mg/dL, triglicéridos < 300 mg/dL
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con todas las visitas y evaluaciones requeridas por el protocolo, incluida la biopsia si se le asigna a la cohorte de expansión de MTD;

Criterio de exclusión:

• Haber recibido quimioterapia previa, otra terapia de investigación o cirugía mayor dentro de las 4 semanas del Día 1;
• Haber recibido terapia oral contra el cáncer con inhibidores orales de la tirosina quinasa dentro de los 14 días o 5 semividas, lo que sea más largo.
• Haber recibido tratamiento previo con anticuerpos monoclonales dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del Día 1;
• El sujeto ha recibido una vacuna de virus vivos en las 8 semanas anteriores.
• Tener metástasis en el sistema nervioso central conocida o tumor primario (Parte A). La metástasis del SNC tratada previamente se permite en la Parte B. La metástasis del SNC debe ser una metástasis pequeña y discreta; estable durante al menos 30 días sin necesidad de prednisona concomitante para el control de los síntomas. No se permite la enfermedad leptomeníngea. Está recibiendo dosis terapéuticas de corticosteroides (>20 mg de prednisona al día o equivalente);

• Tiene una afección médica grave concurrente, como:

  • antecedentes de Diabetes Mellitus, tipo 1 o tipo 2,
  • enfermedad autoinmune conocida, diátesis hemorrágica conocida, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
  • hipertensión no controlada (PA sistólica ≥ 139 mmHg o PA diastólica ≥ 89 mmHg) en la selección, a pesar de la terapia antihipertensiva óptima,
  • enfermedad cardíaca clínicamente significativa que incluye, entre otros: infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina grave o inestable, o fracción de eyección cardíaca conocida < 50 %;
  • antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado; Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que el investigador considere clínicamente significativas o QTcF ≥ 450 milisegundos, independientemente de la importancia clínica, en la selección. El ECG anormal puede confirmarse con una evaluación repetida. Para sujetos con QTcF ≥ 450 mseg en el ECG inicial, la media de las dos evaluaciones de QTcF determinará la elegibilidad;
  • enfermedad psiquiátrica no controlada;
  • infección persistente grave dentro de los 14 días anteriores al inicio de la medicación del estudio;
  • enfermedad o afección gastrointestinal conocida que pueda afectar a la absorción de ASN003;
  • hepatitis viral activa o sintomática conocida, enfermedad hepática crónica o cirrosis hepática;
  • glaucoma conocido u otras condiciones oculares preexistentes que puedan poner al paciente en riesgo de toxicidad ocular.
  • cualquier condición o situación conocida que pueda poner al paciente en riesgo significativo, pueda confundir los resultados del estudio o pueda interferir significativamente con la participación del sujeto en el estudio
• Sujetos femeninos que están embarazadas o amamantando