Efficacité de l'idelalisib et de l'obinutuzumab chez les patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström réfractaire en rechute (RemodelWM3)

Critère d'intégration:

• 18 ans ou plus
• MW positive au CD20 confirmée, selon les recommandations du 2ème Atelier sur la MW.
• Présence d'au moins un critère pour l'initiation de la thérapie, selon le 2ème Atelier sur la MW.
• Fièvre récurrente, sueurs nocturnes, perte de poids, fatigue
• Hyperviscosité
• Lympadénopathie symptomatique ou volumineuse supérieure ou égale à 5 cm de diamètre maximum
• Hépatomégalie et/ou splénomégalie symptomatique
• Organomégalie symptomatique et/ou infiltration d'organes ou de tissus
• Neuropathie périphérique due à la MW
• Cryoglobulinémie symptomatique
• Anémie des agglutinines froides
• Anémie hémolytique immunitaire et/ou thrombocytopénie
• Néphropathie liée à la MW
• Amylose liée à la MW
• Hémoglobine inférieure ou égale à 10g dL
• Numération plaquettaire inférieure à 100 109 L
• Traitement antérieur de la MW comprenant au moins un régime contenant un rituximab d'anticorps monoclonal thérapeutique anti-CD20 administré pendant plus ou autant de 2 doses de traitement par anticorps et ou une chimiothérapie thérapeutique, agent alkylant, analogue de purine, bendamustine administré pendant plus ou autant de 2 cycles de traitement
• Les patients peuvent être soit en rechute progressant au moins 6 mois après la dernière administration de la première ligne ou un traitement ultérieur, soit réfractaires progressant pendant ou dans les 6 mois suivant la première ligne ou le traitement ultérieur.
• Nombre de régimes antérieurs par lignes 1 à 3
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• ECOG inférieur ou égal à 2.

• Répondre aux critères de laboratoire de prétraitement suivants lors de la visite de dépistage effectuée dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étude :

  • ASAT 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel.
  • ALAT 2,5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire institutionnel.
  • Bilirubine totale 1,5 fois la limite supérieure de la valeur normale du laboratoire de l'établissement, sauf si elle est clairement liée à la maladie ou au syndrome de Gilbert
  • Clairance de la créatinine calculée ou mesurée par MDRD 40 mL minute.
• Les femmes fertiles préménopausées doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace pendant toute la durée du traitement jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
• Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme celle qui entraîne un faible taux d'échec lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, comme les implants, les injectables, les contraceptifs oraux combinés, certains DIU, l'abstinence sexuelle ou le partenaire vasectomisé.
• Les hommes doivent accepter de ne pas engendrer d'enfant pendant la durée de la thérapie et 6 mois après et doivent accepter de conseiller à une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace.
• Consentement éclairé écrit volontaire avant d'effectuer toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux normaux, étant entendu que le consentement peut être retiré par le sujet à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par des inhibiteurs de la phosphatidylinositol 3 kinase PI3K, y compris l'idélalisib ou le GA101
• Antécédents de réaction anaphylactique suite à une exposition à des anticorps monoclonaux humanisés
• Transplantation allogénique antérieure
• Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai dans les 30 jours précédant l'entrée dans cette étude

• Antécédents d'autre tumeur maligne ou radiothérapie par chimiothérapie pour toute maladie néoplasique autre que la MW avant l'étude.

  • EXCEPTION : Antécédents de malignité à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome in situ du sein ou du col de l'utérus traité chirurgicalement à visée curative, ou de toute malignité qui est en RC depuis au moins 5 ans, ou jugée appropriée pour l'inclusion dans l'essai en tant que sur approbation de l'investigateur
• Condition médicale nécessitant l'utilisation à long terme estimée à plus d'un mois d'utilisation de corticostéroïdes oraux.
• Patients présentant des signes d'infection bactérienne, virale ou fongique
• Élévation préexistante des enzymes hépatiques ASAT, ALAT
• PCR CMV ou test antigénémique positif
• Antécédents connus de lésions hépatiques d'origine médicamenteuse, hépatite C active chronique VHC, hépatite B active chronique VHB, maladie hépatique alcoolique, stéatohépatite non alcoolique, cirrhose biliaire primitive, obstruction extra-hépatique continue causée par une lithiase biliaire, une cirrhose du foie ou porte hypertension
• Anticorps VIH positif
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou d'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) : Les patients avec présence d'HBcAb, mais absence d'HBsAg, sont éligibles si l'ADN du virus de l'hépatite B (HBV) est indétectable (< 20 UI). Les patients avec une sérologie positive doivent être orientés vers un hépatologue ou un gastro-entérologue avant le début du traitement et doivent être surveillés et pris en charge conformément aux normes locales pour prévenir la réactivation de l'hépatite. De plus, les transaminases et la quantification de l'ADN du VHB doivent être testées aux semaines 4 et 8 après le début du traitement. Ensuite, les transaminases doivent être testées à la semaine 12 du début du traitement.
• Maladie pulmonaire préexistante
• Antécédents connus de pneumopathie d'origine médicamenteuse
• Maladie intestinale inflammatoire en cours
• Les femmes qui sont enceintes. Femmes qui allaitent et ne consentent pas à interrompre l'allaitement Femmes en âge de procréer qui ne sont pas disposées à utiliser des méthodes anti-conceptionnelles efficaces pendant la durée de l'étude et 6 mois après la fin du traitement
• Maladies graves concomitantes qui excluent l'administration d'un traitement :
• Insuffisance cardiaque NYHA grade III IV, FEVG < 50 % et/ou RF < 30 %, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois précédant l'étude
• Maladie pulmonaire obstructive chronique sévère avec hypoxémie
• Diabète sucré sévère
• Hypertension difficile à contrôler
• Dysfonctionnement cérébral
• Syndrome de Richter
• Amylose cardiaque
• L'une des anomalies de laboratoire suivantes, si elle n'est pas liée à un lymphome :
• Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 x 109/L s'il n'est pas le résultat d'une infiltration de la moelle osseuse Nombre de plaquettes < 75 x 109/L s'il n'est pas le résultat d'une infiltration de la moelle osseuse.
• Atteinte du système nerveux central par le lymphome
• Vaccination avec des vaccins vivants dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans la partie 6.1 de GAZYVARO et ZYDELIG SmCP
• Maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique.
• Aucun consentement pour l'enregistrement, le stockage et le traitement des caractéristiques individuelles de la maladie et de l'évolution ainsi que des informations du médecin de famille sur la participation à l'étude
• Patient présentant une déficience mentale empêchant une bonne compréhension des exigences du traitement
• Personne majeure sous contrôle de la loi.