Eficácia de Idelalisibe e Obinutuzumabe em Paciente com Macroglobulinemia de Waldenstrom Refratária Recidivante (RemodelWM3)

Critério de inclusão:

• Idade 18 anos ou mais
• MV CD20 positiva confirmada, de acordo com as recomendações do 2º Workshop de MV.
• Presença de pelo menos um critério para início da terapia, de acordo com a 2ª Oficina de MO.
• Febre recorrente, suores noturnos, perda de peso, fadiga
• Hiperviscosidade
• Linfadenopatia sintomática ou volumosa maior ou igual a 5 cm de diâmetro máximo
• Hepatomegalia sintomática e/ou esplenomegalia
• Organomegalia sintomática e/ou infiltração de órgão ou tecido
• Neuropatia periférica por MW
• Crioglobulinemia sintomática
• Anemia por aglutinina fria
• Anemia hemolítica imune e/ou trombocitopenia
• Nefropatia relacionada à MW
• Amiloidose relacionada à MW
• Hemoglobina menor ou igual a 10g dL
• Contagem de plaquetas inferior a 100 109 L
• Tratamento prévio para MW compreendendo pelo menos um regime contendo um anticorpo monoclonal terapêutico anti-CD20 rituximabe administrado por mais ou igual a 2 doses de tratamento com anticorpo e ou uma quimioterapia terapêutica, agente alquilante, análogo de purina, bendamustina administrado por mais ou igual a 2 ciclos de tratamento
• Os pacientes podem ter recaídas progredindo pelo menos 6 meses após a última administração de primeira linha ou tratamento subsequente ou refratários progredindo em ou dentro de 6 meses após a primeira linha ou tratamento subsequente
• Número de regimes anteriores por linhas 1 a 3
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• ECOG menor ou igual a 2.

• Atender aos seguintes critérios laboratoriais de pré-tratamento na visita de triagem realizada dentro de 28 dias após a inscrição no estudo:

  • ASAT 2,5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional.
  • ALAT 2,5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional.
  • Bilirrubina total 1,5 vezes o limite superior do valor normal do laboratório institucional, a menos que esteja claramente relacionado à doença ou à síndrome de Gilbert
  • Depuração de creatinina calculada ou medida por MDRD 40 mL minuto.
• As mulheres férteis na pré-menopausa devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz durante a terapia até 6 meses após o término da terapia.
• Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em uma baixa taxa de falha quando usado de forma consistente e correta, como implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns DIUs, abstinência sexual ou parceiro vasectomizado.
• Os homens devem concordar em não ter filhos durante a terapia e 6 meses depois e devem concordar em aconselhar uma parceira a usar um método altamente eficaz de controle de natalidade.
• Consentimento informado voluntário por escrito antes de realizar qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos normais, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo sujeito a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com inibidores de fosfatidilinositol 3 quinase PI3K, incluindo idelalisib ou GA101
• História de reação anafilática após exposição a anticorpos monoclonais humanizados
• Transplante alogênico anterior
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro estudo dentro de 30 dias antes de entrar neste estudo

• História de outra malignidade ou radioterapia quimioterápica para qualquer doença neoplásica que não seja MW antes do estudo.

  • EXCEÇÃO: Histórico de malignidade, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma in situ de mama ou colo do útero tratado cirurgicamente com intenção curativa, ou qualquer malignidade que tenha estado em CR por no mínimo 5 anos, ou conforme considerado apropriado para inclusão no estudo como por aprovação do investigador
• Condição médica que requer o uso prolongado de corticosteróides orais, estimado em mais de um mês.
• Pacientes com sinais de infecção bacteriana, viral ou fúngica
• Elevação preexistente de enzimas hepáticas ASAT, ALAT
• CMV PCR ou antigenemia com teste positivo
• História conhecida de lesão hepática induzida por drogas, hepatite C ativa crônica HCV, hepatite B ativa crônica HBV, doença hepática alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por colelitíase, cirrose hepática ou portal hipertensão
• anticorpo HIV positivo
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb): Pacientes com presença de HBcAb, mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) for indetectável (< 20 UI). Pacientes com sorologia positiva devem ser encaminhados a um hepatologista ou gastroenterologista antes do início do tratamento e devem ser monitorados e tratados de acordo com os padrões locais para prevenir a reativação da hepatite. Além disso, a quantificação das transaminases e do DNA do VHB deve ser testada nas semanas 4 e 8 após o início do tratamento. Em seguida, as transaminases devem ser testadas na semana 12 do início do tratamento.
• Doença pulmonar preexistente
• História conhecida de pneumonite induzida por drogas
• Doença inflamatória intestinal em curso
• Mulheres que estão grávidas. Mulheres que estão amamentando e não consentem em interromper a amamentação Mulheres em idade reprodutiva que não desejam usar métodos anticoncepcionais eficazes durante o estudo e 6 meses após o término da terapia
• Doenças graves concomitantes que excluem a administração da terapia:
• Insuficiência cardíaca NYHA grau III IV, FEVE < 50% e/ou FR < 30%, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses antes do estudo
• Doença pulmonar obstrutiva crônica grave com hipoxemia
• Diabetes mellitus grave
• Hipertensão difícil de controlar
• disfunção cerebral
• Síndrome de Richter
• amiloidose cardíaca
• Qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais, se não relacionadas ao linfoma:
• Contagem absoluta de neutrófilos <1,5 x 109/L se não for resultado de infiltração da medula óssea Contagem de plaquetas <75 x 109/L se não for resultado de infiltração da medula óssea.
• Envolvimento do sistema nervoso central por linfoma
• Vacinação com vacinas vivas dentro de 28 dias antes da entrada no estudo
• Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes listados na parte 6.1 de GAZYVARO e ZYDELIG SmCP
• Doença médica ou psiquiátrica grave que possa interferir na participação neste estudo clínico.
• Sem consentimento para registro, armazenamento e processamento das características e curso da doença individual, bem como informações do médico de família sobre a participação no estudo
• Paciente com deficiência mental que impede a compreensão adequada dos requisitos do tratamento
• Pessoa maior sob controle legal.