Efficacia di Idelalisib e Obinutuzumab in pazienti con macroglobulinemia di Waldenstrom refrattaria recidivata (RemodelWM3)

Criterio di inclusione:

• Età 18 anni o più
• Confermata CD20 positiva per WM, secondo le raccomandazioni del 2° Workshop sulla WM.
• Presenza di almeno un criterio per l'avvio della terapia, secondo il 2° Workshop sulla WM.
• Febbre ricorrente, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento
• Iperviscosità
• Linfoadenopatia sintomatica o voluminosa maggiore o uguale a 5 cm di diametro massimo
• Epatomegalia e/o splenomegalia sintomatica
• Organomegalia sintomatica e/o infiltrazione di organi o tessuti
• Neuropatia periferica da WM
• Crioglobulinemia sintomatica
• Anemia da agglutinine fredde
• Anemia emolitica immunitaria e/o trombocitopenia
• Nefropatia correlata alla WM
• Amiloidosi correlata alla WM
• Emoglobina inferiore o uguale a 10 g dL
• Conta piastrinica inferiore a 100 109 L
• Precedente trattamento per la WM comprendente almeno un regime contenente un anticorpo monoclonale terapeutico anti CD20 rituximab somministrato per più o uguale a 2 dosi di trattamento anticorpale e/o una chemioterapia terapeutica, agente alchilante, analogo delle purine, bendamustina somministrato per più o uguale a 2 cicli di trattamento
• I pazienti possono avere una recidiva in progressione almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di prima linea o trattamento successivo o refrattaria in progressione durante o entro 6 mesi dalla prima linea o trattamento successivo
• Numero di regimi precedenti per righe da 1 a 3
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• ECOG minore o uguale a 2.

• Soddisfare i seguenti criteri di laboratorio di pretrattamento alla visita di screening condotta entro 28 giorni dall'arruolamento nello studio:

  • ASAT 2,5 volte il limite superiore del valore normale del laboratorio istituzionale.
  • ALAT 2,5 volte il limite superiore del valore normale del laboratorio istituzionale.
  • Bilirubina totale 1,5 volte il limite superiore del valore normale del laboratorio istituzionale a meno che non sia chiaramente correlato alla malattia o alla sindrome di Gilbert
  • Clearance della creatinina calcolata o misurata mediante MDRD 40 mL minuto.
• Le donne fertili in premenopausa devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per la durata della terapia fino a 6 mesi dopo la fine della terapia.
• Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento se usati in modo coerente e corretto come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni IUD, astinenza sessuale o partner vasectomizzato.
• Gli uomini devono accettare di non procreare per tutta la durata della terapia e per i 6 mesi successivi e devono accettare di consigliare a una partner femminile di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.
• Consenso informato scritto volontario prima di eseguire qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte delle normali cure mediche, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con inibitori della fosfatidilinositolo 3 chinasi PI3K inclusi idelalisib o GA101
• Anamnesi di reazione anafilattica a seguito di esposizione ad anticorpi monoclonali umanizzati
• Pregresso trapianto allogenico
• Trattamento con qualsiasi altro agente sperimentale o partecipazione a un altro studio entro 30 giorni prima dell'ingresso in questo studio

• Storia di altri tumori maligni o radioterapia chemioterapica per qualsiasi malattia neoplastica diversa dalla WM prima dello studio.

  • ECCEZIONE: Anamnesi di tumore maligno eccetto carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma in situ della mammella o della cervice trattati chirurgicamente con intento curativo, o qualsiasi tumore maligno che sia stato in CR per almeno 5 anni, o come ritenuto appropriato per l'inclusione nello studio come per approvazione da parte dell'investigatore
• Condizione medica che richiede l'uso a lungo termine stimato in più di un mese di corticosteroidi orali.
• Pazienti con segni di infezione batterica, virale o fungina
• Preesistente aumento degli enzimi epatici ASAT, ALAT
• PCR CMV o test antigenemia positivi
• Anamnesi nota di danno epatico indotto da farmaci, epatite cronica attiva C HCV, epatite cronica attiva B HBV, malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primitiva, ostruzione extraepatica in corso causata da colelitiasi, cirrosi epatica o portale ipertensione
• Anticorpo HIV positivo
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb): i pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (< 20 UI). I pazienti con sierologia positiva devono essere indirizzati a un epatologo o gastroenterologo prima dell'inizio del trattamento e devono essere monitorati e gestiti seguendo gli standard locali per prevenire la riattivazione dell'epatite. Inoltre, le transaminasi e la quantificazione dell'HBV DNA devono essere testate alle settimane 4 e 8 dopo l'inizio del trattamento. Quindi le transaminasi devono essere testate alla settimana 12 dall'inizio del trattamento.
• Malattia polmonare preesistente
• Storia nota di polmonite indotta da farmaci
• Malattia infiammatoria intestinale in corso
• Donne in gravidanza. Donne che allattano e non acconsentono a interrompere l'allattamento Donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare metodi anticoncezionali efficaci per la durata dello studio e 6 mesi dopo la fine della terapia
• Malattie gravi concomitanti che escludono la somministrazione della terapia:
• Insufficienza cardiaca NYHA grado III IV, FEVS <50% e/o RF <30%, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi prima dello studio
• Malattia polmonare ostruttiva cronica grave con ipossiemia
• Diabete mellito grave
• Ipertensione difficile da controllare
• Disfunzione cerebrale
• La sindrome di Richter
• Amiloidosi cardiaca
• Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio, se non correlata al linfoma:
• Conta assoluta dei neutrofili <1,5 x 109/L se non è il risultato di un'infiltrazione del midollo osseo Conta piastrinica <75 x 109/L se non è il risultato di un'infiltrazione del midollo osseo.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del linfoma
• Vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nella parte 6.1 di GAZYVARO e ZYDELIG RCP
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• Nessun consenso per la registrazione, l'archiviazione e l'elaborazione delle caratteristiche e del decorso della malattia individuale, nonché le informazioni del medico di famiglia sulla partecipazione allo studio
• Paziente con deficienza mentale che impedisce una corretta comprensione dei requisiti del trattamento
• Persona maggiore sotto il controllo della legge.