Eficacia de idelalisib y obinutuzumab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom refractaria en recaída (RemodelWM3)

Criterios de inclusión:

• 18 años o más
• WM CD20 positivo confirmado, de acuerdo con las recomendaciones del 2do Taller de WM.
• Presencia de al menos un criterio para el inicio de la terapia, según el 2º Taller de WM.
• Fiebre recurrente, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga
• hiperviscosidad
• Linfadenopatía sintomática o voluminosa mayor o igual a 5 cm de diámetro máximo
• Hepatomegalia y/o esplenomegalia sintomática
• Organomegalia sintomática y/o infiltración de órganos o tejidos
• Neuropatía periférica por WM
• Crioglobulinemia sintomática
• Anemia por crioaglutininas
• Anemia hemolítica inmune y/o trombocitopenia
• Nefropatía relacionada con WM
• Amiloidosis relacionada con WM
• Hemoglobina menor o igual a 10g dL
• Recuento de plaquetas inferior a 100 109 L
• Tratamiento previo para WM que comprende al menos un régimen que contiene un anticuerpo monoclonal anti CD20 terapéutico rituximab administrado por más o igual de 2 dosis de tratamiento con anticuerpos y/o quimioterapia terapéutica, agente alquilante, análogo de purina, bendamustina administrado por más o igual de 2 ciclos de tratamiento
• Los pacientes pueden presentar recaídas que progresan al menos 6 meses después de la última administración de primera línea o tratamiento posterior o refractarios que progresan durante o dentro de los 6 meses posteriores a la primera línea o tratamiento posterior
• Número de regímenes previos por líneas 1 a 3
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• ECOG menor o igual a 2.

• Cumplir con los siguientes criterios de laboratorio de pretratamiento en la visita de selección realizada dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio:

  • ASAT 2,5 veces el límite superior del valor normal del laboratorio institucional.
  • ALAT 2,5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional.
  • Bilirrubina total 1,5 veces el límite superior del valor normal de laboratorio institucional a menos que esté claramente relacionado con la enfermedad o el síndrome de Gilbert
  • Depuración de creatinina calculada o medida por MDRD 40 mL minuto.
• Las mujeres premenopáusicas fértiles deben estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración de la terapia hasta 6 meses después de finalizar la terapia.
• Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fracaso cuando se usan de manera constante y correcta, como los implantes, los inyectables, los anticonceptivos orales combinados, algunos DIU, la abstinencia sexual o la pareja vasectomizada.
• Los hombres deben aceptar no engendrar un hijo durante la duración de la terapia y 6 meses después, y deben aceptar aconsejar a una pareja femenina que use un método anticonceptivo altamente efectivo.
• Consentimiento informado voluntario por escrito antes de llevar a cabo cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no sea parte de la atención médica normal, en el entendimiento de que el sujeto puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con inhibidores de fosfatidilinositol 3 cinasa PI3K, incluidos idelalisib o GA101
• Antecedentes de reacción anafiláctica tras la exposición a anticuerpos monoclonales humanizados
• Trasplante alogénico previo
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo dentro de los 30 días anteriores a ingresar a este estudio

• Antecedentes de otras neoplasias malignas o radioterapia de quimioterapia para cualquier enfermedad neoplásica distinta de la WM antes del estudio.

  • EXCEPCIÓN: antecedentes de malignidad, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma in situ de mama o cuello uterino tratado quirúrgicamente con intención curativa, o cualquier malignidad que haya estado en CR durante 5 años como mínimo, o según se considere apropiado para su inclusión en el ensayo como por aprobación del investigador
• Condición médica que requiere el uso a largo plazo estimado en más de un mes de corticosteroides orales.
• Pacientes con signos de infección bacteriana, viral o fúngica
• Elevación preexistente de enzimas hepáticas ASAT, ALAT
• CMV PCR o prueba de antigenemia positiva
• Antecedentes conocidos de lesión hepática inducida por fármacos, hepatitis C crónica activa VHC, hepatitis B crónica activa VHB, hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática en curso causada por colelitiasis, cirrosis del hígado o del portal hipertensión
• Anticuerpos VIH positivo
• Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb): Los pacientes con presencia de HBcAb, pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es indetectable (< 20 UI). Los pacientes con serología positiva deben ser derivados a un hepatólogo o gastroenterólogo antes de iniciar el tratamiento y deben ser monitoreados y manejados siguiendo los estándares locales para prevenir la reactivación de la hepatitis. Además, la cuantificación de las transaminasas y el ADN del VHB debe realizarse en las semanas 4 y 8 después del inicio del tratamiento. Luego se deben medir las transaminasas en la semana 12 de inicio del tratamiento.
• Enfermedad pulmonar preexistente
• Antecedentes conocidos de neumonitis inducida por fármacos.
• Enfermedad inflamatoria intestinal en curso
• Mujeres que están embarazadas. Mujeres que están amamantando y no dan su consentimiento para interrumpir la lactancia Mujeres en edad fértil que no están dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos durante la duración del estudio y 6 meses después de finalizar la terapia
• Enfermedades graves concurrentes que excluyen la administración de terapia:
• Insuficiencia cardíaca grado III IV de la NYHA, FEVI < 50 % o FR < 30 %, infarto de miocardio en los últimos 6 meses antes del estudio
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia
• Diabetes mellitus severa
• Hipertensión difícil de controlar
• disfunción cerebral
• síndrome de Richter
• Amiloidosis cardiaca
• Cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio, si no están relacionadas con el linfoma:
• Recuento absoluto de neutrófilos <1,5 x 109/L si no es resultado de una infiltración de médula ósea Recuento de plaquetas <75 x 109/L si no es resultado de una infiltración de médula ósea.
• Afectación del Sistema Nervioso Central por linfoma
• Vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la parte 6.1 de GAZYVARO y ZYDELIG SmCP
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave que pueda interferir con la participación en este estudio clínico.
• Sin consentimiento para el registro, almacenamiento y procesamiento de las características y el curso de la enfermedad individual, así como información del médico de familia sobre la participación en el estudio.
• Paciente con deficiencia mental que impide la comprensión adecuada de los requisitos del tratamiento.
• Persona mayor bajo control de la ley.