RAD001 et neurocognition dans le syndrome tumoral de l'hamartome PTEN

Critères d'inclusion en double aveugle

1. Patients ambulatoires masculins et féminins âgés de 5 à 45 ans (inclus) ;
2. Mutation pathogène de PTEN confirmée par des tests génétiques cliniques ;
3. Le participant doit être en mesure de compléter l'une des trois évaluations standardisées suivantes : les tâches de performance continue de Conners (temps de réaction moyen CPT-3), Stanford Binet (SB-5 ; mémoire de travail) ou le test Purdue Pegboard ;
4. Performance inférieure à la moyenne de la population ajustée sur l'âge sur au moins une des mesures standardisées ci-dessus : attention (CPT-3, temps de réaction moyen), mémoire de travail (SB5) ou motricité fine (Purdue Pegboard Test ; main dominante, non main dominante ou les deux mains);

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse, comme le montre :

   1. plaquettes ≥ 80 000/mm3
   2. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mm3
   3. hémoglobine ≥ 9 g/dL

6. Fonction hépatique adéquate, comme le montrent :

   1. Bilirubine sérique totale < 1,5 x LSN
   2. Niveaux AST et ALT < 2,5 x LSN
   3. RIN ≤ 2
7. Fonction rénale adéquate : créatinine sérique < 1,5 x LSN,
8. Consentement éclairé signé obtenu avant toute procédure de dépistage ;
9. Les personnes prenant des médicaments psychotropes et antiépileptiques doivent maintenir une dose stable pendant au moins 2 mois avant la visite de dépistage ;
10. Test de grossesse sérique négatif pour les femmes lors du dépistage et aucune intention de tomber enceinte ou de concevoir un enfant pendant la participation à l'étude. Les effets des inhibiteurs de mTOR sur le fœtus en développement aux doses utilisées dans cette étude sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de l'étude. Les contraceptifs oraux contenant des œstrogènes ne sont pas recommandés chez les femmes inscrites à cette étude. L'abstinence ou deux méthodes contraceptives efficaces sans œstrogène ou barrière (telles que préservatifs + mousse spermicide) doivent être utilisées ;
11. Aucun changement prévu dans la fréquence et l'intensité des interventions existantes telles que les traitements comportementaux et développementaux, les services à domicile et l'orthophonie ;
12. Aucun changement prévu dans le placement scolaire ;
13. Pour les personnes de moins de 18 ans ou autrement incapables, il doit y avoir un soignant disponible qui peut apporter de manière fiable le sujet aux visites à la clinique et fournir des données fiables
14. Capable de communiquer couramment en anglais

Critères d'exclusion en double aveugle

1. Patients recevant actuellement des traitements anticancéreux ou ayant reçu des traitements anticancéreux dans les 4 semaines suivant le début d'Everolimus (y compris chimiothérapie, radiothérapie, thérapie à base d'anticorps, etc.) ;
2. Intolérance ou hypersensibilité connue à l'évérolimus ou à d'autres analogues de la rapamycine (par ex. sirolimus, temsirolimus);
3. Altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'évérolimus par voie orale ;
4. Diabète sucré non contrôlé tel que défini par HbA1c> 8% malgré un traitement adéquat. Les patients ayant des antécédents connus d'altération de la glycémie à jeun ou de diabète sucré (DM) peuvent être inclus, mais la glycémie et le traitement antidiabétique doivent être étroitement surveillés tout au long de l'essai et ajustés si nécessaire ;
5. Patient présentant une hyperlipidémie non contrôlée : cholestérol sérique à jeun > 300 mg/dL OU > 7,75 mmol/L ET triglycérides à jeun > 2,5 x LSN.
6. Patients souffrant de troubles médicaux ou psychiatriques graves et/ou non contrôlés (voir rubrique 4.6 pour plus de détails)
7. Traitement chronique avec des corticostéroïdes ou d'autres agents immunosuppresseurs. Les corticostéroïdes topiques ou inhalés sont autorisés ;
8. Antécédents connus ou séropositivité pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le VIH ;
9. Patients ayant reçu des vaccins vivants atténués dans la semaine suivant le début d'Everolimus et pendant l'étude. Le patient doit également éviter tout contact étroit avec d'autres personnes ayant reçu des vaccins vivants atténués. Des exemples de vaccins vivants atténués comprennent les vaccins intranasaux contre la grippe, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la poliomyélite orale, le BCG, la fièvre jaune, la varicelle et la typhoïde TY21a ;

10. Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception de :

    1. cancer de la peau autre que le mélanome,
    2. et carcinome in situ du col de l'utérus, de l'utérus ou du sein dont la patiente est exempte de maladie depuis ≥ 3 ans ;
11. Modifications prévues des médicaments concomitants ;
12. Traitement antérieur ou concomitant avec une activité anti-mTOR connue ou possible, y compris la rapamycine (sirolimus);
13. Traitement concomitant avec un inhibiteur puissant (par exemple, la cyclosporine et le kétoconazole) ou un inducteur du CYP3A ;
14. Infection active au moment de l'inscription ;
15. Les patients ayant des antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou qui sont considérés comme potentiellement peu fiables ou qui ne seront pas en mesure de terminer l'intégralité de l'étude ;
16. Les patients qui font actuellement partie ou ont participé à une investigation clinique avec un médicament expérimental dans le mois précédant l'administration ;
17. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes);

18. Les femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'étude et 8 semaines après. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    une. Une combinaison de deux des éléments suivants : i. Utilisation de méthodes de contraception hormonales orales, injectées ou implantées ne contenant pas d'œstrogènes ou ; ii. Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (IUS); iii. Méthodes de contraception barrières : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal ; b. Abstinence totale ou; c. Stérilisation homme/femme. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes au moins six semaines avant la randomisation. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.

19. Patients de sexe masculin dont le ou les partenaires sexuels sont des WOCBP qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate, pendant l'étude et pendant 8 semaines après la fin du traitement
20. Chirurgie majeure, radiothérapie ou radiochirurgie stéréotaxique au cours des 4 semaines précédentes au moment du dépistage
21. Neurochirurgie dans les 6 mois précédents au moment du dépistage.

Critères d'inclusion en ouvert

1. Les patients qui ont terminé la phase en double aveugle de l'étude et ont été assignés au bras de traitement placebo ;
2. Consentement verbal (et assentiment, le cas échéant) obtenu avant toute procédure d'étude de phase en ouvert.