RAD001 a neurokognice u PTEN hamartomového nádorového syndromu

Dvojitě zaslepená kritéria zahrnutí

1. Ambulantní pacienti muži a ženy ve věku od 5 do 45 let (včetně);
2. Patogenní mutace PTEN potvrzená klinickým genetickým vyšetřením;
3. Účastník musí být schopen dokončit jedno z následujících tří standardizovaných hodnocení: Conners' Conners' Continuous Performance Tasks (CPT-3 – střední reakční doba), Stanford Binet (SB-5; pracovní paměť) nebo Purdue Pegboard Test;
4. Výkon pod průměrem věkově upravené populace alespoň v jednom z výše uvedených standardizovaných ukazatelů: pozornost (CPT-3, průměrná reakční doba), pracovní paměť (SB5) nebo jemné motorické dovednosti (Purdue Pegboard Test; buď dominantní ruka, ne dominantní ruka nebo obě ruce);

5. Přiměřená funkce kostní dřeně, jak ukazuje:

   1. krevní destičky ≥ 80 000/mm3
   2. absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mm3
   3. hemoglobin ≥ 9 g/dl

6. Přiměřená funkce jater, jak ukazuje:

   1. Celkový sérový bilirubin < 1,5 x ULN
   2. Hladiny AST a ALT < 2,5 x ULN
   3. INR ≤ 2
7. Přiměřená funkce ledvin: sérový kreatinin < 1,5 x ULN,
8. Podepsaný informovaný souhlas získaný před jakýmkoliv screeningovým postupem;
9. Jedinci užívající psychotropní a antiepileptické léky by měli udržovat stabilní dávku po dobu nejméně 2 měsíců před screeningovou návštěvou;
10. Negativní těhotenský test v séru pro ženy při screeningu a neplánují otěhotnět nebo počít dítě během účasti ve studii. Účinky inhibitorů mTOR na vyvíjející se plod v dávkách používaných v této studii nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před vstupem do studie a po dobu trvání studie. Perorální antikoncepce obsahující estrogen se u žen zařazených do této studie nedoporučuje. Musí být použita abstinence nebo dvě účinné neestrogenové nebo bariérové ​​metody antikoncepce (jako jsou kondomy + spermicidní pěna);
11. Žádné očekávané změny ve frekvenci a intenzitě stávajících intervencí, jako jsou behaviorální a vývojové léčby, domácí služby a logopedie;
12. Žádné plánované změny v umístění školy;
13. Pro osoby mladší 18 let nebo osoby, které jsou jinak nezpůsobilé, musí být k dispozici pečovatel, který může spolehlivě přivést subjekt na návštěvu kliniky a poskytnout důvěryhodné údaje
14. Umět plynule komunikovat v angličtině

Kritéria dvojitě slepého vyloučení

1. Pacienti, kteří v současné době dostávají protinádorovou léčbu nebo kteří podstoupili protinádorovou léčbu do 4 týdnů od zahájení léčby Everolimusem (včetně chemoterapie, radiační terapie, terapie založené na protilátkách atd.);
2. Známá intolerance nebo přecitlivělost na everolimus nebo jiná analoga rapamycinu (např. sirolimus, temsirolimus);
3. Známé poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního everolimu;
4. Nekontrolovaný diabetes mellitus definovaný HbA1c > 8 % navzdory adekvátní léčbě. Mohou být zahrnuti pacienti se známou anamnézou poruchy glykémie nalačno nebo diabetes mellitus (DM), avšak glykémie a antidiabetická léčba musí být během studie pečlivě sledovány a podle potřeby upraveny;
5. Pacient s nekontrolovanou hyperlipidémií: sérový cholesterol nalačno > 300 mg/dl NEBO > 7,75 mmol/L A triglyceridy nalačno > 2,5 x ULN.
6. Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní nebo psychiatrické stavy (další podrobnosti viz bod 4.6)
7. Chronická léčba kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivy. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny;
8. Známá anamnéza nebo séropozitivita na hepatitidu B, hepatitidu C nebo HIV;
9. Pacienti, kteří dostali živé atenuované vakcíny do 1 týdne od zahájení podávání Everolimu a během studie. Pacient by se měl také vyhýbat úzkému kontaktu s ostatními, kteří dostali živé oslabené vakcíny. Příklady živých atenuovaných vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a TY21a tyfu;

10. Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu, s výjimkou:

    1. nemelanomová rakovina kůže,
    2. a karcinom in situ děložního čípku, dělohy nebo prsu, u kterého je pacientka bez onemocnění po dobu > 3 let;
11. Plánované změny souběžně podávaných léků;
12. Předchozí nebo souběžná léčba se známou nebo možnou anti-mTOR aktivitou, včetně rapamycinu (sirolimu);
13. Souběžná léčba silným inhibitorem (např. cyklosporinem a ketokonazolem) nebo induktorem CYP3A;
14. Aktivní infekce v době registrace;
15. Pacienti s anamnézou nedodržování léčebných režimů nebo kteří jsou považováni za potenciálně nespolehlivé nebo nebudou schopni dokončit celou studii;
16. Pacienti, kteří jsou v současné době součástí klinického hodnocení s hodnoceným lékem nebo se ho účastnili během 1 měsíce před podáním dávky;
17. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy;

18. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, musí během studie a 8 týdnů po ní používat vysoce účinné metody antikoncepce. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    A. Kombinace libovolných dvou z následujících: i. Použití perorální, injekční nebo implantované hormonální antikoncepce neobsahující estrogen nebo; ii. Umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS); iii. Bariérové ​​metody antikoncepce: kondom nebo okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/vaginálním čípkem; b. Úplná abstinence nebo; C. Mužská/ženská sterilizace. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem (např. odpovídající věku, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo podstoupily chirurgickou bilaterální ooforektomii (s hysterektomií nebo bez ní) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před randomizací. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.

19. Pacienti mužského pohlaví, jejichž sexuálním partnerem (partnery) jsou WOCBP, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci, během studie a po dobu 8 týdnů po ukončení léčby
20. Velký chirurgický zákrok, radiační terapie nebo stereotaktická radiochirurgie během předchozích 4 týdnů v době screeningu
21. Neurochirurgie během předchozích 6 měsíců v době screeningu.

Otevřená kritéria začlenění

1. Pacienti, kteří dokončili dvojitě zaslepenou fázi studie a byli zařazeni do ramene s placebem;
2. Ústní souhlas (a souhlas, podle potřeby) získaný před jakýmikoli postupy otevřené fáze studie.