RAD001 y Neurocognición en el Síndrome Tumoral de Hamartoma PTEN

Criterios de inclusión doble ciego

1. Pacientes ambulatorios masculinos y femeninos entre 5 y 45 años de edad (inclusive);
2. Mutación patógena de PTEN confirmada por pruebas genéticas clínicas;
3. El participante debe poder completar una de las siguientes tres evaluaciones estandarizadas: Tareas de rendimiento continuo de Conners (CPT-3-tiempo de reacción medio), Stanford Binet (SB-5; memoria de trabajo) o la Prueba de tablero perforado de Purdue;
4. Desempeño por debajo de la media poblacional ajustada por edad en al menos una de las medidas estandarizadas anteriores: atención (CPT-3, tiempo medio de reacción), memoria de trabajo (SB5) o habilidades motoras finas (Purdue Pegboard Test; ya sea mano dominante, no mano dominante, o ambas manos);

5. Función adecuada de la médula ósea como se muestra por:

   1. plaquetas ≥ 80.000/mm3
   2. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
   3. hemoglobina ≥ 9 g/dL

6. Función hepática adecuada como se muestra por:

   1. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN
   2. Niveles de AST y ALT < 2,5 x LSN
   3. RIN ≤ 2
7. Función renal adecuada: creatinina sérica < 1,5 x LSN,
8. Consentimiento informado firmado obtenido antes de cualquier procedimiento de selección;
9. Las personas que toman medicamentos psicotrópicos y antiepilépticos deben mantener una dosis estable durante al menos 2 meses antes de la visita de selección;
10. Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en la selección y sin planes de quedar embarazada o concebir un hijo mientras participa en el estudio. Se desconocen los efectos de los inhibidores de mTOR en el feto en desarrollo a las dosis utilizadas en este estudio. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados antes de ingresar al estudio y durante la duración del estudio. No se recomiendan anticonceptivos orales que contengan estrógenos en mujeres inscritas en este estudio. Se debe usar la abstinencia o dos métodos anticonceptivos de barrera o no estrogénicos efectivos (como condones + espuma espermicida);
11. No se anticipan cambios en la frecuencia e intensidad de las intervenciones existentes, como tratamientos conductuales y de desarrollo, servicios en el hogar y terapia del habla;
12. No hay cambios planificados en la ubicación escolar;
13. Para las personas menores de 18 años o que son incapaces de otra manera, debe haber un cuidador disponible que pueda traer de manera confiable el sujeto a las visitas a la clínica y proporcionar datos confiables.
14. Capaz de comunicarse con fluidez en inglés

Criterios de exclusión doble ciego

1. Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de Everolimus (incluyendo quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.);
2. Intolerancia conocida o hipersensibilidad a everolimus u otros análogos de rapamicina (p. sirolimús, temsirolimus);
3. Deterioro conocido de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de everolimus oral;
4. Diabetes mellitus no controlada definida por HbA1c >8% a pesar de una terapia adecuada. Se pueden incluir pacientes con antecedentes conocidos de alteración de la glucosa en ayunas o diabetes mellitus (DM); sin embargo, se debe controlar de cerca la glucosa en sangre y el tratamiento antidiabético durante todo el ensayo y ajustarlo según sea necesario;
5. Paciente con hiperlipidemia no controlada: colesterol sérico en ayunas > 300 mg/dL O >7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas > 2,5 x LSN.
6. Pacientes que tienen cualquier condición médica o psiquiátrica severa y/o no controlada (ver sección 4.6 para detalles adicionales)
7. Tratamiento crónico con corticoides u otros agentes inmunosupresores. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados;
8. Antecedentes conocidos o seropositividad para hepatitis B, hepatitis C o VIH;
9. Pacientes que hayan recibido vacunas vivas atenuadas dentro de la semana del inicio de everolimus y durante el estudio. El paciente también debe evitar el contacto cercano con otras personas que hayan recibido vacunas vivas atenuadas. Ejemplos de vacunas vivas atenuadas incluyen vacunas contra la influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y tifoidea TY21a;

10. Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, con la excepción de:

    1. cáncer de piel no melanoma,
    2. y carcinoma in situ del cuello uterino, útero o mama del cual la paciente ha estado libre de enfermedad durante ≥3 años;
11. Cambios planificados a los medicamentos concomitantes;
12. Terapia previa o concomitante con actividad anti-mTOR conocida o posible, incluida la rapamicina (sirolimus);
13. Terapia concomitante con un inhibidor potente (p. ej., ciclosporina y ketoconazol) o inductor de CYP3A;
14. Infección activa en el momento de la inscripción;
15. Pacientes con antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o que se consideren potencialmente poco confiables o que no podrán completar todo el estudio;
16. Pacientes que actualmente son parte o han participado en cualquier investigación clínica con un fármaco en investigación dentro de 1 mes antes de la dosificación;
17. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes);

18. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y 8 semanas después. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    una. Una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes: i. Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados que no contengan estrógenos o; ii. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS); iii. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida; b. Abstinencia total o; C. Esterilización masculina/femenina. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de la aleatorización. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.

19. Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sea(n) WOCBP que no estén dispuestos a usar un método anticonceptivo adecuado, durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento
20. Cirugía mayor, radioterapia o radiocirugía estereotáctica en las 4 semanas anteriores al momento de la selección
21. Neurocirugía en los 6 meses anteriores al momento de la selección.

Criterios de inclusión de etiqueta abierta

1. Pacientes que completaron la fase doble ciego del estudio y fueron asignados al grupo de tratamiento con placebo;
2. Consentimiento verbal (y asentimiento, según corresponda) obtenido antes de cualquier procedimiento de estudio de fase abierta.