RAD001 e Neurocognição na Síndrome do Tumor PTEN Hamartoma

Critérios de inclusão duplo-cego

1. Pacientes ambulatoriais masculinos e femininos entre 5 e 45 anos (inclusive);
2. Mutação patogênica do PTEN confirmada por teste genético clínico;
3. O participante deve ser capaz de concluir uma das três avaliações padronizadas a seguir: Tarefas de Desempenho Contínuo de Conners (CPT-3 - tempo médio de reação), Stanford Binet (SB-5; memória de trabalho) ou o Teste Purdue Pegboard;
4. Desempenho abaixo da média da população ajustada por idade em pelo menos uma das medidas padronizadas acima: atenção (CPT-3, tempo médio de reação), memória de trabalho (SB5) ou habilidades motoras finas (Purdue Pegboard Test; mão dominante, mão não mão dominante ou ambas as mãos);

5. Função adequada da medula óssea, conforme demonstrado por:

   1. plaquetas ≥ 80.000/mm3
   2. contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mm3
   3. hemoglobina ≥ 9 g/dL

6. Função hepática adequada, conforme demonstrado por:

   1. Bilirrubina sérica total < 1,5 x LSN
   2. Níveis de AST e ALT < 2,5 x LSN
   3. RNI ≤ 2
7. Função renal adequada: creatinina sérica < 1,5 x LSN,
8. Consentimento informado obtido antes de qualquer procedimento de triagem;
9. Indivíduos em uso de medicamentos psicotrópicos e antiepilépticos devem manter uma dose estável por pelo menos 2 meses antes da consulta de triagem;
10. Teste de gravidez sérico negativo para mulheres na triagem e sem planos de engravidar ou conceber um filho durante a participação no estudo. Os efeitos dos inibidores de mTOR no feto em desenvolvimento nas doses usadas neste estudo são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada antes da entrada no estudo e durante o estudo. Contraceptivos orais contendo estrogênio não são recomendados em mulheres inscritas neste estudo. Abstinência ou dois métodos eficazes de contracepção não estrogênicos ou de barreira (como preservativos + espuma espermicida) devem ser usados;
11. Nenhuma mudança antecipada na frequência e intensidade das intervenções existentes, como tratamentos comportamentais e de desenvolvimento, em serviços domiciliares e fonoaudiologia;
12. Nenhuma mudança planejada na colocação escolar;
13. Para indivíduos menores de 18 anos ou incapazes, deve haver um cuidador disponível que possa trazer o sujeito de forma confiável para visitas clínicas e fornecer dados confiáveis
14. Capaz de se comunicar fluentemente em inglês

Critérios de exclusão duplo-cego

1. Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início de Everolimo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.);
2. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao Everolimo ou a outros análogos da rapamicina (p. sirolimo, temsirolimo);
3. Comprometimento conhecido da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de Everolimus oral;
4. Diabetes mellitus não controlado, definido por HbA1c >8%, apesar da terapia adequada. Pacientes com histórico conhecido de glicemia de jejum alterada ou diabetes mellitus (DM) podem ser incluídos, porém a glicemia e o tratamento antidiabético devem ser monitorados de perto durante todo o estudo e ajustados conforme necessário;
5. Paciente com hiperlipidemia não controlada: colesterol sérico em jejum > 300 mg/dL OU >7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum > 2,5 x LSN.
6. Doentes com quaisquer condições médicas ou psiquiátricas graves e/ou não controladas (ver secção 4.6 para detalhes adicionais)
7. Tratamento crônico com corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos;
8. História conhecida ou soropositividade para Hepatite B, Hepatite C ou HIV;
9. Pacientes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após o início de Everolimus e durante o estudo. O paciente também deve evitar contato próximo com outras pessoas que receberam vacinas vivas atenuadas. Exemplos de vacinas vivas atenuadas incluem influenza intranasal, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacinas contra febre tifóide TY21a;

10. Pacientes com história de outra malignidade primária, com exceção de:

    1. câncer de pele não melanoma,
    2. e carcinoma in situ do colo do útero, útero ou mama do qual o paciente está livre de doença por ≥3 anos;
11. Mudanças planejadas nas medicações concomitantes;
12. Terapia prévia ou concomitante com atividade anti-mTOR conhecida ou possível, incluindo rapamicina (sirolimus);
13. Terapia concomitante com forte inibidor (por exemplo, ciclosporina e cetoconazol) ou indutor do CYP3A;
14. Infecção ativa no momento da inscrição;
15. Pacientes com histórico de não adesão a regimes médicos ou considerados potencialmente não confiáveis ​​ou que não conseguirão concluir todo o estudo;
16. Pacientes que atualmente fazem parte ou participaram de qualquer investigação clínica com um medicamento experimental dentro de 1 mês antes da dosagem;
17. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes);

18. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e 8 semanas após. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    uma. Uma combinação de quaisquer dois dos seguintes: i. Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados sem estrogênio ou; ii. Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU); iii. Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida; b. Abstinência total ou; c. Esterilização masculina/feminina. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes da randomização. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.

19. Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada, durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento
20. Grande cirurgia, radioterapia ou radiocirurgia estereotáxica nas últimas 4 semanas no momento da triagem
21. Neurocirurgia nos últimos 6 meses no momento da triagem.

Critérios de inclusão de rótulo aberto

1. Pacientes que completaram a fase duplo-cega do estudo e foram designados para o braço de tratamento com placebo;
2. Consentimento verbal (e assentimento, conforme apropriado) obtido antes de qualquer procedimento de estudo de fase aberta.