RAD001 en neurocognitie bij PTEN Hamartoma-tumorsyndroom

Dubbelblinde inclusiecriteria

1. Mannelijke en vrouwelijke ambulante patiënten tussen 5 en 45 jaar (inclusief);
2. Pathogene PTEN-mutatie bevestigd door klinisch genetisch testen;
3. De deelnemer moet een van de volgende drie gestandaardiseerde beoordelingen kunnen voltooien: Conners' Continuous Performance Tasks (CPT-3-gemiddelde reactietijd), Stanford Binet (SB-5; werkgeheugen) of de Purdue Pegboard-test;
4. Prestaties onder het leeftijdsgecorrigeerde populatiegemiddelde op ten minste één van de bovenstaande gestandaardiseerde metingen: aandacht (CPT-3, gemiddelde reactietijd), werkgeheugen (SB5) of fijne motoriek (Purdue Pegboard Test; ofwel dominante hand, niet- dominante hand, of beide handen);

5. Adequate beenmergfunctie zoals blijkt uit:

   1. bloedplaatjes ≥ 80.000/mm3
   2. absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mm3
   3. hemoglobine ≥ 9 g/dl

6. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

   1. Totaal serumbilirubine < 1,5 x ULN
   2. AST- en ALT-waarden < 2,5 x ULN
   3. INR ≤ 2
7. Adequate nierfunctie: serumcreatinine < 1,5 x ULN,
8. Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan eventuele screeningprocedures;
9. Personen die psychotrope en anti-epileptica gebruiken, moeten gedurende ten minste 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek een stabiele dosis aanhouden;
10. Negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen bij screening en geen plannen om zwanger te worden of een kind te verwekken tijdens deelname aan het onderzoek. De effecten van mTOR-remmers op de zich ontwikkelende foetus bij de doses die in dit onderzoek zijn gebruikt, zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van het onderzoek. Oestrogeenbevattende orale anticonceptiva worden niet aanbevolen bij vrouwen die deelnemen aan deze studie. Onthouding of twee effectieve niet-oestrogeen- of barrièremethoden voor anticonceptie (zoals condooms + zaaddodend schuim) moeten worden gebruikt;
11. Geen verwachte veranderingen in de frequentie en intensiteit van bestaande interventies zoals gedrags- en ontwikkelingsbehandelingen, thuiszorg en logopedie;
12. Geen geplande wijzigingen in schoolplaatsing;
13. Voor personen jonger dan 18 jaar of die anderszins niet in staat zijn, moet er een beschikbare verzorger zijn die op betrouwbare wijze patiënten naar kliniekbezoeken kan brengen en betrouwbare gegevens kan verstrekken
14. Vloeiend kunnen communiceren in het Engels

Dubbelblinde uitsluitingscriteria

1. Patiënten die momenteel antikankertherapieën krijgen of die antikankertherapieën hebben gekregen binnen 4 weken na de start van Everolimus (inclusief chemotherapie, bestralingstherapie, op antilichamen gebaseerde therapie, enz.);
2. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor Everolimus of andere rapamycine-analogen (bijv. sirolimus, temsirolimus);
3. Bekende verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van oraal everolimus significant kan veranderen;
4. Ongecontroleerde diabetes mellitus zoals gedefinieerd door HbA1c >8% ondanks adequate therapie. Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van gestoorde nuchtere glucose of diabetes mellitus (DM) kunnen worden opgenomen, maar de bloedglucose en antidiabetische behandeling moeten tijdens het onderzoek nauwlettend worden gevolgd en indien nodig worden aangepast;
5. Patiënt met ongecontroleerde hyperlipidemie: nuchter serumcholesterol > 300 mg/dL OF >7,75 mmol/L EN nuchtere triglyceriden > 2,5 x ULN.
6. Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde medische of psychiatrische aandoening (zie rubriek 4.6 voor meer informatie)
7. Chronische behandeling met corticosteroïden of andere immunosuppressiva. Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan;
8. Bekende geschiedenis van of seropositiviteit voor Hepatitis B, Hepatitis C of HIV;
9. Patiënten die binnen 1 week na aanvang van de behandeling met Everolimus en tijdens het onderzoek levende verzwakte vaccins hebben gekregen. De patiënt moet ook nauw contact vermijden met anderen die levende verzwakte vaccins hebben gekregen. Voorbeelden van levende verzwakte vaccins zijn intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins;

10. Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit, met uitzondering van:

    1. niet-melanome huidkanker,
    2. en carcinoom in situ van de baarmoederhals, baarmoeder of borst waarvan de patiënt ≥3 jaar ziektevrij is;
11. Geplande wijzigingen in gelijktijdige medicatie;
12. Eerdere of gelijktijdige therapie met bekende of mogelijke anti-mTOR-activiteit, waaronder rapamycine (sirolimus);
13. Gelijktijdige behandeling met sterke remmers (bijv. ciclosporine en ketoconazol) of inductoren van CYP3A;
14. Actieve infectie op het moment van inschrijving;
15. Patiënten met een voorgeschiedenis van niet-naleving van medische regimes of die als mogelijk onbetrouwbaar worden beschouwd of niet in staat zullen zijn om het volledige onderzoek te voltooien;
16. Patiënten die momenteel deelnemen aan of hebben deelgenomen aan een klinisch onderzoek met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 1 maand voorafgaand aan de dosering;
17. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen;

18. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, moeten tijdens het onderzoek en 8 weken daarna zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    a. Een combinatie van twee van de volgende: i. Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale niet-oestrogeenbevattende anticonceptiemethoden of; ii. Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS); iii. Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil; b. Totale onthouding of; c. Mannelijke/vrouwelijke sterilisatie. Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste zes weken voorafgaand aan randomisatie. Alleen in het geval van ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet in de vruchtbare leeftijd als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.

19. Mannelijke patiënten van wie de seksuele partner(s) WOCBP zijn en die geen adequate anticonceptie willen gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na het einde van de behandeling
20. Grote operatie, radiotherapie of stereotactische radiochirurgie in de afgelopen 4 weken ten tijde van de screening
21. Neurochirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.

Open-label opnamecriteria

1. Patiënten die de dubbelblinde fase van het onderzoek voltooiden en werden toegewezen aan de placebobehandelingsgroep;
2. Mondelinge toestemming (en instemming, indien van toepassing) verkregen voorafgaand aan open-label faseonderzoeksprocedures.