RAD001 e neurocognizione nella sindrome tumorale dell'amartoma PTEN

Criteri di inclusione in doppio cieco

1. Ambulatoriali maschi e femmine di età compresa tra 5 e 45 anni (inclusi);
2. Mutazione patogena PTEN confermata da test genetici clinici;
3. Il partecipante deve essere in grado di completare una delle seguenti tre valutazioni standardizzate: Compiti di prestazioni continue di Conners (CPT-3-tempo di reazione medio), Stanford Binet (SB-5; memoria di lavoro) o Purdue Pegboard Test;
4. Prestazioni al di sotto della media della popolazione aggiustata per età su almeno una delle misure standardizzate di cui sopra: attenzione (CPT-3, tempo medio di reazione), memoria di lavoro (SB5) o abilità motorie fini (Purdue Pegboard Test; mano dominante, non mano dominante, o entrambe le mani);

5. Adeguata funzionalità del midollo osseo come dimostrato da:

   1. piastrine ≥ 80.000/mm3
   2. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mm3
   3. emoglobina ≥ 9 g/dL

6. Adeguata funzionalità epatica come mostrato da:

   1. Bilirubina sierica totale < 1,5 x ULN
   2. Livelli di AST e ALT < 2,5 x ULN
   3. EUR ≤ 2
7. Funzionalità renale adeguata: creatinina sierica < 1,5 x ULN,
8. Consenso informato firmato ottenuto prima di qualsiasi procedura di screening;
9. Gli individui che assumono farmaci psicotropi e antiepilettici dovrebbero mantenere una dose stabile per almeno 2 mesi prima della visita di screening;
10. Test di gravidanza su siero negativo per le donne allo screening e nessuna intenzione di rimanere incinta o concepire un bambino durante la partecipazione allo studio. Gli effetti degli inibitori di mTOR sul feto in via di sviluppo alle dosi utilizzate in questo studio non sono noti. Per questo motivo, le donne in eta' fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio. I contraccettivi orali contenenti estrogeni non sono raccomandati nelle donne arruolate in questo studio. Devono essere usati l'astinenza o due efficaci metodi contraccettivi non estrogenici o di barriera (come preservativi + schiuma spermicida);
11. Nessun cambiamento previsto nella frequenza e nell'intensità degli interventi esistenti come i trattamenti comportamentali e dello sviluppo, nei servizi domiciliari e nella logopedia;
12. Nessun cambiamento pianificato nell'inserimento scolastico;
13. Per le persone sotto i 18 anni o che sono altrimenti incapaci, deve esserci un caregiver disponibile che possa portare in modo affidabile il soggetto a visite cliniche e fornire dati affidabili
14. In grado di comunicare fluentemente in inglese

Criteri di esclusione in doppio cieco

1. Pazienti attualmente in terapia antitumorale o che hanno ricevuto terapie antitumorali entro 4 settimane dall'inizio di Everolimus (incluse chemioterapia, radioterapia, terapia a base di anticorpi, ecc.);
2. Intolleranza o ipersensibilità nota a Everolimus o ad altri analoghi della rapamicina (ad es. sirolimus, temsirolimus);
3. Compromissione nota della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di Everolimus orale;
4. Diabete mellito non controllato come definito da HbA1c >8% nonostante una terapia adeguata. Possono essere inclusi pazienti con una storia nota di alterata glicemia a digiuno o diabete mellito (DM), tuttavia la glicemia e il trattamento antidiabetico devono essere monitorati attentamente durante lo studio e aggiustati se necessario;
5. Paziente con iperlipidemia incontrollata: colesterolo sierico a digiuno > 300 mg/dL O > 7,75 mmol/L E trigliceridi a digiuno > 2,5 x ULN.
6. Pazienti che presentano condizioni mediche o psichiatriche gravi e/o non controllate (vedere paragrafo 4.6 per ulteriori dettagli)
7. Trattamento cronico con corticosteroidi o altri agenti immunosoppressori. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori;
8. Storia nota o sieropositività per epatite B, epatite C o HIV;
9. Pazienti che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati entro 1 settimana dall'inizio di Everolimus e durante lo studio. Il paziente deve anche evitare contatti ravvicinati con altri che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi attenuati includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a;

10. Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario, ad eccezione di:

    1. cancro della pelle non melanoma,
    2. e carcinoma in situ della cervice, dell'utero o della mammella da cui il paziente è libero da malattia da ≥3 anni;
11. Modifiche pianificate ai farmaci concomitanti;
12. Terapia precedente o concomitante con attività anti-mTOR nota o possibile, inclusa la rapamicina (sirolimus);
13. Terapia concomitante con un forte inibitore (ad es. ciclosporina e ketoconazolo) o induttore del CYP3A;
14. Infezione attiva al momento dell'arruolamento;
15. Pazienti con una storia di non conformità ai regimi medici o che sono considerati potenzialmente inaffidabili o non saranno in grado di completare l'intero studio;
16. Pazienti che attualmente fanno parte o hanno partecipato a qualsiasi indagine clinica con un farmaco sperimentale entro 1 mese prima della somministrazione;
17. Donne incinte o che allattano (in allattamento);

18. Le donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e 8 settimane dopo. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    un. Una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi: i. Uso di metodi contraccettivi ormonali ormonali non contenenti estrogeni orali, iniettati o impiantati o; ii. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS); iii. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida; b. Astinenza totale o; c. Sterilizzazione maschio/femmina. Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono stati sottoposti a ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima della randomizzazione. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up è considerata non potenzialmente fertile.

19. Pazienti di sesso maschile i cui partner sessuali sono WOCBP che non sono disposti a utilizzare una contraccezione adeguata, durante lo studio e per 8 settimane dopo la fine del trattamento
20. Chirurgia maggiore, radioterapia o radiochirurgia stereotassica nelle 4 settimane precedenti al momento dello screening
21. Neurochirurgia nei 6 mesi precedenti al momento dello screening.

Criteri di inclusione in aperto

1. Pazienti che hanno completato la fase in doppio cieco dello studio e sono stati assegnati al braccio di trattamento con placebo;
2. Consenso verbale (e consenso, a seconda dei casi) ottenuto prima di qualsiasi procedura di studio di fase in aperto.