RAD001 och neurokognition vid PTEN Hamartoma tumörsyndrom

Dubbelblinda inkluderingskriterier

1. Manliga och kvinnliga öppenvårdspatienter mellan 5 och 45 år (inklusive);
2. Patogen PTEN-mutation bekräftad genom klinisk genetisk testning;
3. Deltagaren måste kunna slutföra en av följande tre standardiserade bedömningar: Conners' Continuous Performance Tasks (CPT-3-medelreaktionstid), Stanford Binet (SB-5; arbetsminne) eller Purdue Pegboard Test;
4. Prestanda under det åldersjusterade populationsmedelvärdet på minst ett av ovanstående standardiserade måtten: uppmärksamhet (CPT-3, genomsnittlig reaktionstid), arbetsminne (SB5) eller finmotorik (Purdue Pegboard Test; antingen dominant hand, icke- dominant hand, eller båda händerna);

5. Tillräcklig benmärgsfunktion som visas av:

   1. blodplättar ≥ 80 000/mm3
   2. absolut antal neutrofiler ≥ 1 000/mm3
   3. hemoglobin ≥ 9 g/dL

6. Tillräcklig leverfunktion som visas av:

   1. Totalt serumbilirubin < 1,5 x ULN
   2. AST- och ALAT-nivåer < 2,5 x ULN
   3. INR ≤ 2
7. Tillräcklig njurfunktion: serumkreatinin < 1,5 x ULN,
8. Undertecknat informerat samtycke som erhållits före eventuella screeningprocedurer;
9. Individer som tar psykotropa och antiepileptika bör bibehålla en stabil dos i minst 2 månader före screeningbesöket;
10. Negativt serumgraviditetstest för kvinnor vid screening och inga planer på att bli gravida eller bli gravida när de deltar i studien. Effekterna av mTOR-hämmare på fostret under utveckling vid de doser som används i denna studie är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel innan studiestarten och under studiens varaktighet. Östrogeninnehållande orala preventivmedel rekommenderas inte till kvinnor som deltar i denna studie. Avhållsamhet eller två effektiva icke-östrogen- eller barriärmetoder för preventivmedel (som kondomer + spermiedödande skum) måste användas;
11. Inga förväntade förändringar i frekvensen och intensiteten av befintliga insatser såsom beteende- och utvecklingsbehandlingar, i hemtjänst och talterapi;
12. Inga planerade förändringar i skolplacering;
13. För individer under 18 år eller som på annat sätt är oförmögna måste det finnas en tillgänglig vårdgivare som på ett tillförlitligt sätt kan ta föremål för klinikbesök och tillhandahålla tillförlitliga uppgifter
14. Kunna kommunicera flytande på engelska

Dubbelblinda uteslutningskriterier

1. Patienter som för närvarande får anticancerterapier eller som har fått anticancerterapier inom 4 veckor efter starten av Everolimus (inklusive kemoterapi, strålbehandling, antikroppsbaserad behandling, etc.);
2. Känd intolerans eller överkänslighet mot Everolimus eller andra rapamycinanaloger (t. sirolimus, temsirolimus);
3. Känd försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oral Everolimus;
4. Okontrollerad diabetes mellitus enligt definition av HbA1c >8 % trots adekvat behandling. Patienter med en känd historia av nedsatt fasteglukos eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderas, men blodsocker och antidiabetisk behandling måste övervakas noggrant under hela studien och justeras vid behov;
5. Patient med okontrollerad hyperlipidemi: fastande serumkolesterol > 300 mg/dL ELLER >7,75 mmol/L OCH fastande triglycerider > 2,5 x ULN.
6. Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska eller psykiatriska tillstånd (se avsnitt 4.6 för ytterligare information)
7. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andra immunsuppressiva medel. Topikala eller inhalerade kortikosteroider är tillåtna;
8. Känd historia av eller seropositivitet för Hepatit B, Hepatit C eller HIV;
9. Patienter som har fått levande försvagade vacciner inom 1 vecka efter starten av Everolimus och under studien. Patienten bör också undvika nära kontakt med andra som har fått levande försvagade vacciner. Exempel på levande försvagade vacciner inkluderar intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvacciner;

10. Patienter som har en historia av en annan primär malignitet, med undantag av:

    1. icke-melanom hudcancer,
    2. och karcinom in situ i livmoderhalsen, livmodern eller bröstet från vilket patienten har varit sjukdomsfri i ≥3 år;
11. Planerade förändringar av samtidig medicinering;
12. Tidigare eller samtidig behandling med känd eller möjlig anti-mTOR-aktivitet, inklusive rapamycin (sirolimus);
13. Samtidig behandling med starka hämmare (t.ex. ciklosporin och ketokonazol) eller inducerare av CYP3A;
14. Aktiv infektion vid tidpunkten för inskrivningen;
15. Patienter med en historia av bristande efterlevnad av medicinska regimer eller som anses potentiellt opålitliga eller inte kommer att kunna slutföra hela studien;
16. Patienter som för närvarande ingår i eller har deltagit i någon klinisk undersökning med ett prövningsläkemedel inom 1 månad före dosering;
17. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor;

18. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, måste använda mycket effektiva preventivmetoder under studien och 8 veckor efter. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    a. En kombination av två av följande: i. Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella icke-östrogeninnehållande preventivmetoder eller; ii. Placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS); iii. Barriärmetoder för preventivmedel: kondom eller ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/vaginalt suppositorium; b. Total avhållsamhet eller; c. Manlig/kvinnlig sterilisering. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller tubal ligering minst sex veckor före randomisering. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.

19. Manliga patienter vars sexuella partner(er) är WOCBP som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel, under studien och i 8 veckor efter avslutad behandling
20. Större operation, strålbehandling eller stereotaktisk strålkirurgi inom de senaste 4 veckorna vid tidpunkten för screening
21. Neurokirurgi inom föregående 6 månader vid tidpunkten för screening.

Inklusionskriterier för öppen etikett

1. Patienter som fullbordade den dubbelblinda fasen av studien och tilldelades placebobehandlingsarmen;
2. Muntligt samtycke (och samtycke, i förekommande fall) erhållits före alla öppna fasstudier.