RAD001 und Neurokognition beim PTEN-Hamartom-Tumorsyndrom

Doppelblinde Einschlusskriterien

1. Männliche und weibliche ambulante Patienten zwischen 5 und 45 Jahren (einschließlich);
2. Durch klinische Gentests bestätigte pathogene PTEN-Mutation;
3. Der Teilnehmer muss in der Lage sein, einen der folgenden drei standardisierten Tests zu absolvieren: Conners' Continuous Performance Tasks (CPT-3 – mittlere Reaktionszeit), Stanford Binet (SB-5; Arbeitsgedächtnis) oder den Purdue Pegboard Test;
4. Leistung unter dem altersangepassten Populationsmittelwert bei mindestens einem der oben genannten standardisierten Maße: Aufmerksamkeit (CPT-3, mittlere Reaktionszeit), Arbeitsgedächtnis (SB5) oder Feinmotorik (Purdue Pegboard Test; entweder dominante Hand, nicht- dominante Hand oder beide Hände);

5. Angemessene Knochenmarkfunktion wie gezeigt durch:

   1. Blutplättchen ≥ 80.000/mm3
   2. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/mm3
   3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl

6. Angemessene Leberfunktion wie gezeigt durch:

   1. Gesamtserumbilirubin < 1,5 x ULN
   2. AST- und ALT-Werte < 2,5 x ULN
   3. INR ≤ 2
7. Ausreichende Nierenfunktion: Serumkreatinin < 1,5 x ULN,
8. Unterschriebene Einverständniserklärung, die vor Screening-Verfahren eingeholt wurde;
9. Personen, die psychotrope und antiepileptische Medikamente einnehmen, sollten mindestens 2 Monate vor dem Screening-Besuch eine stabile Dosis beibehalten;
10. Negativer Serum-Schwangerschaftstest für Frauen beim Screening und keine Pläne, während der Teilnahme an der Studie schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen. Die Auswirkungen von mTOR-Inhibitoren auf den sich entwickelnden Fötus in den in dieser Studie verwendeten Dosen sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie einer angemessenen Verhütung zustimmen. Östrogenhaltige orale Kontrazeptiva werden bei Frauen, die an dieser Studie teilnehmen, nicht empfohlen. Abstinenz oder zwei wirksame nichtöstrogene oder Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (wie Kondome + Spermizidschaum) müssen verwendet werden;
11. Keine erwarteten Änderungen in der Häufigkeit und Intensität bestehender Interventionen wie Verhaltens- und Entwicklungsbehandlungen, häusliche Dienste und Sprachtherapie;
12. Keine geplanten Änderungen in der Schulplatzierung;
13. Für Personen unter 18 oder anderweitig geschäftsunfähig muss eine Bezugsperson verfügbar sein, die den Patienten zuverlässig zu Klinikbesuchen bringen und vertrauenswürdige Daten liefern kann
14. Kann sich fließend auf Englisch verständigen

Doppelblinde Ausschlusskriterien

1. Patienten, die derzeit eine Krebstherapie erhalten oder die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Everolimus eine Krebstherapie erhalten haben (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, antikörperbasierte Therapie usw.);
2. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber Everolimus oder anderen Rapamycin-Analoga (z. Sirolimus, Temsirolimus);
3. Bekannte Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Everolimus signifikant verändern kann;
4. Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert als HbA1c > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von beeinträchtigtem Nüchternblutzucker oder Diabetes mellitus (DM) können eingeschlossen werden, jedoch müssen Blutzucker und antidiabetische Behandlung während der gesamten Studie engmaschig überwacht und bei Bedarf angepasst werden;
5. Patient mit unkontrollierter Hyperlipidämie: Nüchtern-Serumcholesterin > 300 mg/dL ODER > 7,75 mmol/L UND Nüchtern-Triglyceride > 2,5 x ULN.
6. Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen (siehe Abschnitt 4.6 für weitere Einzelheiten)
7. Chronische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva. Topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt;
8. Bekannte Vorgeschichte oder Seropositivität für Hepatitis B, Hepatitis C oder HIV;
9. Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe;

10. Patienten mit einer Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, mit Ausnahme von:

    1. heller Hautkrebs,
    2. und Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter oder der Brust, von dem der Patient seit ≥ 3 Jahren frei von Krankheiten ist;
11. Geplante Änderungen an Begleitmedikationen;
12. Vorherige oder gleichzeitige Therapie mit bekannter oder möglicher Anti-mTOR-Aktivität, einschließlich Rapamycin (Sirolimus);
13. Begleittherapie mit starkem Inhibitor (z. B. Cyclosporin und Ketoconazol) oder Induktor von CYP3A;
14. Aktive Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung;
15. Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen;
16. Patienten, die innerhalb von 1 Monat vor der Verabreichung an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilnehmen oder daran teilgenommen haben;
17. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen;

18. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, müssen während der Studie und 8 Wochen danach hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    a. Eine Kombination aus zwei der folgenden: i. Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen, nicht östrogenhaltigen Methoden zur Empfängnisverhütung oder; ii. Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS); iii. Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen; b. Totale Abstinenz oder; c. Männliche/weibliche Sterilisation. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Randomisierung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

19. Männliche Patienten, deren Sexualpartner WOCBP sind und nicht bereit sind, während der Studie und für 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
20. Größere Operation, Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie innerhalb der letzten 4 Wochen zum Zeitpunkt des Screenings
21. Neurochirurgie innerhalb der letzten 6 Monate zum Zeitpunkt des Screenings.

Open-Label-Einschlusskriterien

1. Patienten, die die doppelblinde Phase der Studie abgeschlossen haben und dem Placebo-Behandlungsarm zugeordnet wurden;
2. Mündliche Zustimmung (und ggf. Zustimmung), die vor Studienverfahren der offenen Phase eingeholt wurde.