RAD001 i neurocognition w zespole guza hamartoma PTEN

Podwójnie ślepe kryteria włączenia

1. Pacjenci ambulatoryjni płci męskiej i żeńskiej w wieku od 5 do 45 lat (włącznie);
2. Patogenna mutacja PTEN potwierdzona klinicznymi badaniami genetycznymi;
3. Uczestnik musi być w stanie wykonać jedną z trzech standardowych ocen: Conners' Continuous Performance Tasks (CPT-3 – średni czas reakcji), Stanford Binet (SB-5; pamięć robocza) lub Purdue Pegboard Test;
4. Wydajność poniżej średniej populacji dostosowanej do wieku w co najmniej jednym z powyższych standaryzowanych wskaźników: uwaga (CPT-3, średni czas reakcji), pamięć robocza (SB5) lub zdolności motoryczne (test Purdue Pegboard; ręka dominująca, brak dominująca ręka lub obie ręce);

5. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, na co wskazują:

   1. płytki krwi ≥ 80 000/mm3
   2. bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1000/mm3
   3. hemoglobina ≥ 9 g/dl

6. Odpowiednia czynność wątroby, na co wskazują:

   1. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy < 1,5 x GGN
   2. Poziomy AST i ALT < 2,5 x GGN
   3. INR ≤ 2
7. Właściwa czynność nerek: kreatynina w surowicy < 1,5 x GGN,
8. Podpisana świadoma zgoda uzyskana przed procedurami przesiewowymi;
9. Osoby przyjmujące leki psychotropowe i przeciwpadaczkowe powinny utrzymywać stałą dawkę przez co najmniej 2 miesiące przed wizytą przesiewową;
10. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy u kobiet w trakcie badania przesiewowego oraz brak planów zajścia w ciążę lub poczęcia dziecka podczas udziału w badaniu. Wpływ inhibitorów mTOR na rozwijający się płód w dawkach stosowanych w tym badaniu jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania. Nie zaleca się stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogeny u kobiet włączonych do tego badania. Należy stosować abstynencję lub dwie skuteczne metody antykoncepcji nieestrogenowe lub barierowe (takie jak prezerwatywy + pianka plemnikobójcza);
11. Brak przewidywanych zmian w częstotliwości i intensywności istniejących interwencji, takich jak terapie behawioralne i rozwojowe, usługi domowe i terapia logopedyczna;
12. Brak planowanych zmian w urzędach szkolnych;
13. W przypadku osób poniżej 18 roku życia lub osób, które nie są w stanie z innego powodu, musi być dostępny opiekun, który może rzetelnie przyprowadzić przedmiot na wizyty w klinice i dostarczyć wiarygodne dane
14. Potrafiący płynnie komunikować się w języku angielskim

Podwójnie ślepe kryteria wykluczenia

1. Pacjenci obecnie otrzymujący leczenie przeciwnowotworowe lub pacjenci, którzy otrzymali leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia przyjmowania ewerolimusu (w tym chemioterapię, radioterapię, terapię opartą na przeciwciałach itp.);
2. Znana nietolerancja lub nadwrażliwość na ewerolimus lub inne analogi rapamycyny (np. syrolimus, temsyrolimus);
3. Znane upośledzenie czynności przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco wpływać na wchłanianie ewerolimusu podawanego doustnie;
4. Niekontrolowana cukrzyca zdefiniowana jako HbA1c >8% pomimo odpowiedniego leczenia. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nieprawidłową glikemią na czczo lub cukrzycą (DM) mogą zostać włączeni do badania, jednak należy ściśle monitorować poziom glukozy we krwi i leczenie przeciwcukrzycowe przez cały okres badania iw razie potrzeby dostosowywać;
5. Pacjent z niekontrolowaną hiperlipidemią: stężenie cholesterolu w surowicy na czczo > 300 mg/dl LUB >7,75 mmol/l ORAZ trójglicerydy na czczo > 2,5 x GGN.
6. Pacjenci z ciężkimi i (lub) niekontrolowanymi chorobami lub zaburzeniami psychicznymi (dodatkowe informacje, patrz punkt 4.6)
7. Przewlekłe leczenie kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Dozwolone są miejscowe lub wziewne kortykosteroidy;
8. Znana historia lub seropozytywność w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub HIV;
9. Pacjenci, którzy otrzymali żywe atenuowane szczepionki w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia podawania ewerolimusu i podczas badania. Pacjent powinien również unikać bliskiego kontaktu z innymi osobami, które otrzymały żywe atenuowane szczepionki. Przykłady żywych atenuowanych szczepionek obejmują donosowe szczepionki przeciwko grypie, odrze, śwince, różyczce, doustnej polio, BCG, żółtej gorączce, ospie wietrznej i durowi brzusznemu TY21a;

10. Pacjenci, u których w przeszłości występował inny pierwotny nowotwór złośliwy, z wyjątkiem:

    1. nieczerniakowy rak skóry,
    2. oraz rak in situ szyjki macicy, macicy lub piersi, od którego pacjentka nie choruje od ≥3 lat;
11. Planowane zmiany w lekach towarzyszących;
12. Wcześniejsza lub jednoczesna terapia o znanej lub możliwej aktywności anty-mTOR, w tym rapamycyna (syrolimus);
13. Jednoczesne leczenie silnym inhibitorem (np. cyklosporyną i ketokonazolem) lub induktorem CYP3A;
14. Aktywna infekcja w momencie rejestracji;
15. Pacjenci z historią nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub uznani za potencjalnie niewiarygodnych lub niebędących w stanie ukończyć całego badania;
16. Pacjenci, którzy obecnie biorą udział w jakimkolwiek badaniu klinicznym dotyczącym badanego leku lub uczestniczyli w nim w ciągu 1 miesiąca przed podaniem dawki;
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

18. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas badania i 8 tygodni po jego zakończeniu. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    a. Połączenie dowolnych dwóch z poniższych: i. Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji niezawierających estrogenów lub; II. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS); iii. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym; b. Całkowita abstynencja lub; c. Sterylizacja samców/kobiet. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiednie do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed randomizacją. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się, że nie może ona zajść w ciążę.

19. Mężczyźni, których partnerzy seksualni są WOCBP i nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji, w trakcie badania i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia
20. Poważna operacja, radioterapia lub radiochirurgia stereotaktyczna w ciągu ostatnich 4 tygodni w czasie badania przesiewowego
21. Neurochirurgia w ciągu ostatnich 6 miesięcy w czasie badania przesiewowego.

Kryteria włączenia otwartej etykiety

1. Pacjenci, którzy ukończyli fazę badania z podwójnie ślepą próbą i zostali przydzieleni do grupy otrzymującej placebo;
2. Zgoda ustna (i zgoda, jeśli dotyczy) uzyskana przed procedurami otwartego badania fazowego.