RAD001 og neurokognition i PTEN Hamartoma Tumor Syndrome

Dobbeltblinde inklusionskriterier

1. Mandlige og kvindelige ambulante patienter mellem 5 og 45 år (inklusive);
2. Patogen PTEN-mutation bekræftet ved klinisk genetisk testning;
3. Deltageren skal være i stand til at gennemføre en af ​​følgende tre standardiserede vurderinger: Conners' Continuous Performance Tasks (CPT-3-gennemsnitlig reaktionstid), Stanford Binet (SB-5; arbejdshukommelse) eller Purdue Pegboard Test;
4. Ydeevne under den aldersjusterede befolkningsgennemsnit på mindst én af de ovennævnte standardiserede mål: opmærksomhed (CPT-3, gennemsnitlig reaktionstid), arbejdshukommelse (SB5) eller finmotorik (Purdue Pegboard Test; enten dominerende hånd, ikke- dominerende hånd eller begge hænder);

5. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som vist ved:

   1. blodplader ≥ 80.000/mm3
   2. absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mm3
   3. hæmoglobin ≥ 9 g/dL

6. Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

   1. Total serumbilirubin < 1,5 x ULN
   2. AST- og ALAT-niveauer < 2,5 x ULN
   3. INR ≤ 2
7. Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatinin < 1,5 x ULN,
8. Underskrevet informeret samtykke opnået før eventuelle screeningsprocedurer;
9. Personer på psykotrope og antiepileptiske lægemidler bør opretholde en stabil dosis i mindst 2 måneder før screeningsbesøget;
10. Negativ serumgraviditetstest for kvinder ved screening og ingen planer om at blive gravid eller undfange et barn, mens de deltager i undersøgelsen. Virkningerne af mTOR-hæmmere på det udviklende foster ved de doser, der blev brugt i denne undersøgelse, er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention før studiestart og i hele undersøgelsens varighed. Østrogenholdige orale præventionsmidler anbefales ikke til kvinder, der deltager i denne undersøgelse. Afholdenhed eller to effektive ikke-østrogen- eller barrierepræventionsmetoder (såsom kondomer + sæddræbende skum) skal anvendes;
11. Ingen forventede ændringer i hyppigheden og intensiteten af ​​eksisterende interventioner såsom adfærds- og udviklingsbehandlinger, i hjemmetjenester og taleterapi;
12. Ingen planlagte ændringer i skoleplacering;
13. For personer under 18 år, eller som på anden måde er ude af stand, skal der være en tilgængelig pårørende, som pålideligt kan bringe emne til klinikbesøg og give pålidelige data
14. Kan kommunikere flydende på engelsk

Dobbeltblinde ekskluderingskriterier

1. Patienter, der i øjeblikket modtager anticancerterapi, eller som har modtaget anticancerterapier inden for 4 uger efter starten af ​​Everolimus (inklusive kemoterapi, strålebehandling, antistofbaseret behandling osv.);
2. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for Everolimus eller andre rapamycinanaloger (f. sirolimus, temsirolimus);
3. Kendt svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​oral Everolimus signifikant;
4. Ukontrolleret diabetes mellitus som defineret ved HbA1c >8 % trods tilstrækkelig behandling. Patienter med en kendt anamnese med nedsat fastende glukose eller diabetes mellitus (DM) kan inkluderes, men blodsukker og antidiabetisk behandling skal overvåges nøje under hele forsøget og justeres efter behov;
5. Patient med ukontrolleret hyperlipidæmi: fastende serumkolesterol > 300 mg/dL ELLER >7,75 mmol/L OG fastende triglycerider > 2,5 x ULN.
6. Patienter, som har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske eller psykiatriske tilstande (se afsnit 4.6 for yderligere detaljer)
7. Kronisk behandling med kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler. Topiske eller inhalerede kortikosteroider er tilladt;
8. Kendt historie med eller seropositivitet for hepatitis B, hepatitis C eller HIV;
9. Patienter, der har modtaget levende svækkede vacciner inden for 1 uge efter start af Everolimus og under undersøgelsen. Patienten bør også undgå tæt kontakt med andre, der har modtaget levende svækkede vacciner. Eksempler på levende svækkede vacciner indbefatter intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner;

10. Patienter, der har en historie med en anden primær malignitet, med undtagelse af:

    1. ikke-melanom hudkræft,
    2. og carcinom in situ i livmoderhalsen, livmoderen eller brystet, hvorfra patienten har været sygdomsfri i ≥3 år;
11. Planlagte ændringer af samtidig medicin;
12. Forudgående eller samtidig behandling med kendt eller mulig anti-mTOR-aktivitet, herunder rapamycin (sirolimus);
13. Samtidig behandling med stærk inhibitor (f.eks. cyclosporin og ketoconazol) eller inducer af CYP3A;
14. Aktiv infektion på tidspunktet for tilmelding;
15. Patienter med en historie med manglende overholdelse af medicinske regimer eller som anses for potentielt upålidelige eller ikke vil være i stand til at fuldføre hele undersøgelsen;
16. Patienter, der i øjeblikket er en del af eller har deltaget i en klinisk undersøgelse med et forsøgslægemiddel inden for 1 måned før dosering;
17. Gravide eller ammende (ammende) kvinder;

18. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, skal bruge yderst effektive præventionsmetoder under undersøgelsen og 8 uger efter. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    en. En kombination af to af følgende: i. Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle ikke-østrogenholdige præventionsmetoder eller; ii. Placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS); iii. Barrierepræventionsmetoder: kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/vaginal stikpille; b. Total afholdenhed eller; c. Sterilisering af mand/kvinde. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før randomisering. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktionsstatus er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.

19. Mandlige patienter, hvis seksuelle partner(e) er WOCBP, som ikke er villige til at bruge tilstrækkelig prævention, under undersøgelsen og i 8 uger efter endt behandling
20. Større operation, strålebehandling eller stereotaktisk radiokirurgi inden for de foregående 4 uger på tidspunktet for screening
21. Neurokirurgi inden for de foregående 6 måneder på tidspunktet for screening.

Open-Label inklusionskriterier

1. Patienter, der fuldførte den dobbeltblindede fase af undersøgelsen og blev tildelt placebobehandlingsarmen;
2. Mundtligt samtykke (og samtykke, alt efter hvad der er relevant) opnået før alle åbne faseundersøgelsesprocedurer.