RAD001 и нейропознание при опухолевом синдроме гамартомы PTEN

Двойные слепые критерии включения

1. Амбулаторные пациенты мужского и женского пола в возрасте от 5 до 45 лет (включительно);
2. Патогенная мутация PTEN, подтвержденная клиническим генетическим тестированием;
3. Участник должен быть в состоянии выполнить одну из следующих трех стандартизированных оценок: непрерывные задачи Коннерса (CPT-3 - среднее время реакции), Стэнфорд Бине (SB-5; рабочая память) или тест Purdue Pegboard;
4. Показатели ниже скорректированного по возрасту среднего значения по крайней мере по одному из вышеперечисленных стандартизированных показателей: внимание (CPT-3, среднее время реакции), рабочая память (SB5) или мелкая моторика (тест Purdue Pegboard; любая ведущая рука, не- ведущая рука или обе руки);

5. Адекватная функция костного мозга, о чем свидетельствуют:

   1. тромбоциты ≥ 80 000/мм3
   2. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мм3
   3. гемоглобин ≥ 9 г/дл

6. Адекватная функция печени, о чем свидетельствуют:

   1. Общий сывороточный билирубин < 1,5 x ULN
   2. Уровни АСТ и АЛТ < 2,5 х ВГН
   3. МНО ≤ 2
7. Адекватная функция почек: креатинин сыворотки < 1,5 x ULN,
8. Подписанное информированное согласие, полученное до любых процедур скрининга;
9. Лица, принимающие психотропные и противоэпилептические препараты, должны поддерживать стабильную дозу в течение как минимум 2 месяцев до визита для скрининга;
10. Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин во время скрининга и не планирующих забеременеть или зачать ребенка во время участия в исследовании. Влияние ингибиторов mTOR на развивающийся плод в дозах, используемых в этом исследовании, неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование и на протяжении всего исследования. Эстрогенсодержащие оральные контрацептивы не рекомендуются женщинам, включенным в это исследование. Воздержание или два эффективных неэстрогенных или барьерных метода контрацепции (например, презервативы + спермицидная пена);
11. Никаких ожидаемых изменений в частоте и интенсивности существующих вмешательств, таких как лечение поведения и развития, услуги на дому и логопедия;
12. Нет запланированных изменений в размещении в школах;
13. Для лиц моложе 18 лет или лиц, недееспособных по иным причинам, должен быть доступный опекун, который может надежно привести субъекта к посещению клиники и предоставить достоверные данные.
14. Способен свободно общаться на английском языке

Двойные слепые критерии исключения

1. Пациенты, получающие противораковую терапию в настоящее время или получавшие противораковую терапию в течение 4 недель после начала приема эверолимуса (включая химиотерапию, лучевую терапию, терапию на основе антител и т. д.);
2. Известная непереносимость или гиперчувствительность к эверолимусу или другим аналогам рапамицина (например, сиролимус, темсиролимус);
3. Известные нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального эверолимуса;
4. Неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем HbA1c >8%, несмотря на адекватную терапию. Пациенты с известными нарушениями уровня глюкозы натощак или сахарным диабетом (СД) в анамнезе могут быть включены, однако уровень глюкозы в крови и противодиабетическое лечение необходимо тщательно контролировать на протяжении всего исследования и при необходимости корректировать;
5. Пациент с неконтролируемой гиперлипидемией: уровень холестерина в сыворотке натощак > 300 мг/дл ИЛИ > 7,75 ммоль/л И уровень триглицеридов натощак > 2,5 x ВГН.
6. Пациенты с любыми тяжелыми и/или неконтролируемыми медицинскими или психическими заболеваниями (дополнительную информацию см. в разделе 4.6).
7. Длительное лечение кортикостероидами или другими иммунодепрессантами. Разрешены местные или ингаляционные кортикостероиды;
8. Известный анамнез или серопозитивность на гепатит B, гепатит C или ВИЧ;
9. Пациенты, получившие живые аттенуированные вакцины в течение 1 недели после начала приема эверолимуса и во время исследования. Пациент также должен избегать тесного контакта с другими людьми, получившими живые аттенуированные вакцины. Примеры живых аттенуированных вакцин включают интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a;

10. Пациенты, имеющие в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением:

    1. немеланомный рак кожи,
    2. и карциному in situ шейки матки, матки или молочной железы, от которых у пациентки не было заболевания в течение ≥3 лет;
11. Запланированные изменения сопутствующих препаратов;
12. Предшествующая или сопутствующая терапия с известной или возможной активностью против mTOR, включая рапамицин (сиролимус);
13. Сопутствующая терапия сильными ингибиторами (например, циклоспорином и кетоконазолом) или индукторами CYP3A;
14. Активная инфекция на момент зачисления;
15. Пациенты с историей несоблюдения медицинских режимов или которые считаются потенциально ненадежными или не смогут завершить все исследование;
16. Пациенты, которые в настоящее время участвуют или участвовали в каком-либо клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 1 месяца до дозирования;
17. Беременные или кормящие (кормящие) женщины;

18. Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время исследования и в течение 8 недель после него. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    а. Комбинация любых двух из следующих: i. использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции, не содержащих эстроген; II. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС); III. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием; б. Полное воздержание или; в. Мужская/женская стерилизация. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, наличие вазомоторных симптомов в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до рандомизации. В случае одной только овариэктомии только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.

19. Пациенты мужского пола, чьи половые партнеры являются WOCBP, которые не желают использовать адекватную контрацепцию, во время исследования и в течение 8 недель после окончания лечения.
20. Обширное хирургическое вмешательство, лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия в течение предшествующих 4 недель на момент скрининга
21. Нейрохирургия в течение предшествующих 6 месяцев на момент скрининга.

Критерии включения открытой этикетки

1. Пациенты, которые завершили двойную слепую фазу исследования и были распределены в группу лечения плацебо;
2. Устное согласие (и, при необходимости, согласие), полученное до любых процедур исследования открытой фазы.