Probiotiques oraux pour réduire la colonisation vaginale par les streptocoques du groupe B en fin de grossesse

Le streptocoque du groupe B (GBS) ou Streptococcus agalactiae est une bactérie à Gram positif présente chez 10 à 30 % de la population féminine en bonne santé (1). Tout au long de la grossesse et de la période intra-partum, la colonisation maternelle par le SGB peut conduire à la transmission verticale de la bactérie au nourrisson. Cela peut entraîner une septicémie, une pneumonie et une méningite néonatales, connues sous le nom d'infection précoce à SGB, ainsi que des infections des voies urinaires maternelles, de l'arthrite et de la pneumonie (2). Diverses stratégies ont été testées pour prévenir l'infection à SGB. Le dépistage prénatal du SGB s'est révélé efficace pour identifier les femmes colonisées, qui devraient recevoir la prophylaxie antimicrobienne intrapartum. Cette stratégie a conduit à une réduction substantielle de l'incidence de la septicémie néonatale de près de 80 % (3). En conséquence, la généralisation d'un dépistage à SGB a ensuite été intégrée dans les recommandations américano-américaines, car le dépistage était supérieur à la procédure liée au risque, lors de la comparaison des taux de septicémie néonatale précoce (4). Plus tard, le dépistage du SGB a également fait partie des recommandations d'une conférence européenne de consensus (3).

La microflore urogénitale d'une femme en bonne santé comprend environ 50 espèces d'organismes, dont la composition diffère selon l'exposition à plusieurs facteurs. La flore des femmes enceintes est dominée par une variété d'espèces de Lactobacillus, qui jouent un rôle essentiel pour les protéger des infections génitales (5). Une carence en lactobacilles peut perturber l'équilibre microbien dans le vagin, ce qui peut entraîner une susceptibilité accrue à la colonisation par des agents pathogènes tels que le SGB (6). Comme l'a démontré Gardnerella vaginalis, les souches de Lactobacillus peuvent perturber le biofilm de ces agents pathogènes dans le cadre in vitro, ce qui inhibe leur croissance (7). Cela a conduit à l'utilisation de probiotiques pour peupler le vagin, afin de prévenir ou de traiter les infections. Il a été prouvé par la suite que la supplémentation en probiotiques contenant des souches de Lactobacillus améliore les taux de guérison et prévient les infections récurrentes (8).

Dans notre département, les soins de grossesse comprennent une consultation prénatale, où les femmes s'inscrivent pour un accouchement planifié entre 10 + 0 (10 semaines plus 0 jour) et 16 + 0 (16 semaines plus 0 jour) semaines de gestation. Au cours de cette consultation, elles subissent un dépistage systématique des infections vaginales asymptomatiques par l'analyse colorée de Gram de leur flore vaginale (9). En cas d'infection vaginale, elles subissent des frottis de suivi après 4 à 6 semaines. Les soins de grossesse de routine sont effectués dans les cabinets de gynécologues ambulatoires, conformément au programme d'aide sociale du gouvernement autrichien, documenté dans le livret officiel mère-enfant. Ce programme national de soins de grossesse est utilisé pour les précautions de santé des femmes et de leurs fœtus, y compris des examens obligatoires à des moments prédéterminés (10). Les directives européennes recommandent le dépistage prénatal de la colonisation vaginale par le streptocoque du groupe B (GBS) entre 35 + 0 et 37 + 0 semaines de gestation, qui est effectué à la demande des gynécologues ambulatoires, mais n'est pas systématiquement couvert par l'assurance maladie sociale en Autriche (3 ).

Lors de l'enregistrement de routine pour l'accouchement dans notre département, les femmes seront invitées à participer à notre étude. L'évaluation de l'éligibilité sera effectuée chez les femmes ayant (i) une grossesse unique, (ii) sans fausse couche imminente, (iii) sans avoir récemment subi un traitement antibiotique ou probiotique. Après consentement éclairé, les participants à l'étude seront invités à se présenter entre 34 + 0 et 36 + 0 semaines de gestation pour leur première visite d'étude. Lors de cette visite, un écouvillon combiné vaginal-rectal recommandé par le CDC sera prélevé de l'orifice vaginal et de l'anorectum. L'incubation combinée est connue pour augmenter le taux de détection du SGB jusqu'à 30 % (11). Des écouvillons stériles seront obtenus après le prélèvement de liquide vaginal de la paroi vaginale latérale et du fornix postérieur du vagin, suivi de l'insertion dans le sphincter anal. Pour la méthode basée sur la culture, ils seront appliqués à un milieu de transport et ensuite inoculés dans le laboratoire de microbiologie. Après ensemencement, un bouillon d'enrichissement sélectif sera utilisé (TransVag Broth), suivi d'une incubation de 18 à 24 heures. Cela sera suivi d'une sous-culture utilisant des milieux sélectifs pendant encore 18 à 24 heures. Si des colonies sont présentes, elles subiront une extraction pour déterminer si le streptocoque du groupe A ou B est présent (12, 13). Le seuil de résultats positifs au SGB sera considéré comme supérieur à 102 unités formant colonies (UFC) par écouvillon.

En cas de résultat de dépistage GBS négatif, les femmes seront exclues de l'étude. En cas de résultat de dépistage GBS positif, les femmes seront randomisées dans le groupe verum ou le groupe placebo. L'étude suivra un plan monocentrique prospectif randomisé contrôlé par placebo en double aveugle. La randomisation sera effectuée à l'aide de Randomizer® (Institut d'informatique médicale, de statistiques et de documentation, Université médicale de Graz), qui est un service de randomisation des patients en ligne pour les essais cliniques. Les femmes affectées au groupe verum recevront un complément alimentaire breveté de quatre souches de lactobacilles viables (HSO Health Care GmbH, Vienne, Autriche), contenant Lactobacillus crispatus Lbv88, Lactobacillus rhamnosus Lbv96, Lactobacillus jensenii Lbv116 et Lactobacillus gasseri Lbv150. Il a été prouvé que cette supplémentation transmigre de la lumière intestinale vers la zone vaginale, agissant dans l'écosystème microbien par un effet barrière contre les micro-organismes pathogènes, de sorte que les symptômes liés à la dysbiose et aux infections récurrentes peuvent être soulagés ou même prévenus (14-16). La supplémentation comprendra une prise orale deux fois par jour (matin/soir) pendant 14 jours. Les femmes du groupe placebo recevront un placebo oral d'apparence identique à base de maltodextrine de pomme de terre, qui sera également administré deux fois par jour (matin/soir) pendant 14 jours. Les patients, les enquêteurs et le personnel microbiologique ne seront pas informés de l'affectation du traitement. La composition du médicament à l'étude est la suivante : L.crispatus Lbv88 (DSM 22566) 1 x 10^9 Nombre de cellules viables garanti (UFC/dose), L. rhamnosus Lbv96 (DSM 22560) 1 x 10^9 UFC/dose, L. jensenii Lbv116 (DSM 22567) 0,2 x 10^9 UFC/dose, L. gasseri Lbv150N (DSM 22583) 0,3 x 10^9 UFC/dose, maltodextrine de pomme de terre, fibres alimentaires insolubles et dioxyde de silicium.

De chaque participant, un prélèvement vaginal consécutif sera effectué lors de la deuxième visite d'étude entre 36 + 0 et 38 + 0 semaines de gestation (c'est-à-dire 2 semaines après la première visite d'étude). Des écouvillons stériles seront obtenus et inoculés comme décrit précédemment. En cas de résultat positif au dépistage du SGB, (i) les patients seront informés par la suite, et le résultat sera documenté dans (ii) le livret mère-enfant et (iii) la base de données PIA Fetal, version 5.6.16.917 (General Electric Company , Point de vue GE, Munich, Allemagne). Cette procédure est nécessaire pour assurer le traitement intrapartum à la pénicilline, qui suivra les directives actuelles et les pratiques de routine (2). Au cours des deux visites d'étude, un prélèvement vaginal sera également effectué pour effectuer une analyse colorée de Gram de la flore vaginale, afin d'exclure les femmes atteintes d'infections aiguës (c'est-à-dire, vaginose bactérienne, trichomonase, candidose) lors de la visite d'étude 1, et d'obtenir davantage informations sur leur flore.

Le critère d'évaluation principal de notre étude sera la récupération à l'état GBS négatif. Les critères de jugement secondaires comprendront (i) le taux de sepsis néonatal précoce (âge postnatal inférieur à 7 jours), (ii) le taux de sepsis néonatal tardif (âge postnatal supérieur à 7 jours), (iii) le l'âge à l'accouchement, enregistré comme un accouchement à terme à ou après 37 + 0 semaines de gestation, (iv) le taux d'accouchement prématuré, défini comme un accouchement à ou avant 36 + 6 semaines de gestation, (v) le poids à la naissance du nouveau-né, défini comme le poids à le moment de l'accouchement, (vi) le taux de naissances vivantes, défini comme l'accouchement à terme ou prématuré d'un nourrisson qui avait un score d'Apgar à 1 minute > 0, et (vii) le mode d'accouchement (c'est-à-dire l'accouchement vaginal spontané , césarienne ou accouchement vaginal instrumental).

Chaque jour, environ 10 patients subissent un enregistrement de routine pour l'accouchement dans notre service. Tous seront évalués pour leur admissibilité à l'étude. Environ 60% de ces patientes présenteront une flore vaginale normale sans infection, ce qui conduirait au nombre de 6/10 patientes potentiellement éligibles par jour. Une revue systématique de la prévalence de la colonisation maternelle par le SGB en Europe a rapporté des taux allant de 6,5 % à 36 %. Les taux de distribution variaient avec l'Europe de l'Est de 19,7 % à 29,3 %, l'Europe de l'Ouest de 11 % à 21 %, la Scandinavie de 24,3 % à 36 % et l'Europe du Sud de 6,5 % à 32 % (17). Les enquêteurs concluent donc que les taux de colonisation à SGB au sein de notre population obstétricale seront d'environ 25 %. Cela conduira au nombre de 1,5/6 patients potentiellement éligibles par jour, qui pourraient ensuite être assignés à la randomisation.

La puissance de la présente étude a été calculée à l'aide du critère d'évaluation dichotomisé : récupération y/n. (c'est-à-dire défini comme GBS négatif). Pour le calcul de la taille de l'échantillon, les enquêteurs supposent que 43 % des femmes du groupe verum atteindront le critère d'évaluation principal (c'est-à-dire le retour à l'état négatif pour le SGB). Ce calcul est basé sur des données cliniques et précliniques précédemment publiées (18-20). Les enquêteurs s'attendent à un taux de récupération de 18% dans le groupe placebo. Sous ces hypothèses, le test du chi carré au niveau de signification bilatéral α = 0,05 aura une puissance de 90 % pour détecter la différence de groupe dans un échantillon de N = 70 par groupe. Au regard d'un taux d'abandon de 10 %, les investigateurs devront donc dépister N = 1040 lors de la visite d'étude 1, ce qui conduirait à 624/1040 (60 %) patients sans infection, dont 156/624 (25 % ) sera GBS-positif. Parmi ceux-ci, N = 78 par groupe seront ensuite randomisés, ce qui conduirait à N = 70 par groupe après l'abandon estimé de 10 %. Les investigateurs auront besoin de 9 à 12 mois pour dépister 1040 patients en vue de leur inclusion dans l'étude.

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Les références:

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